中国医科大学第一临床学院检验科  孙芹

　　脂蛋白（a）[lipoprotein(a)],是一种特殊的血浆脂蛋白，1963年由挪威遗传学家Berg首先发现并命名。80年代末，人们发现Lp(a)与动脉粥样硬化有关，特别是Mclean等发现载脂蛋白 （a）[lipoprotein(a)，apo(a)]与纤溶酶原（plasminogen,PGL）的结构具有高度同源性后，关于Lp(a)与血栓性疾病的研究有了很大进展。但到目前为止，人们对Lp(a)的生理功能和致血栓性疾病的机理等许多方面还不十分清楚，Lp(a)仍是当今脂蛋白研究中最热门的内容之一。本文就Lp(a)的理化特性及其与血栓性疾病的关系等作如下综述。

1   Lp(a)的理化特性

　　1.1  Lp(a)的结构及组成  Lp(a)是一种富含胆因醇的脂蛋白，其脂质组成与低密度脂蛋白（LDL）十分相似；Lp(a)的核心部分为中性脂质和apoB-100分子，其外围包绕着亲水性的apo(a) ，二者以二硫键共价连接； 其中apo(a) 是Lp(a)的特征性糖蛋白成分，主要由一种称为Kringle的特征性结构构成，Kringle由80-114个氨基酸残基组成，依靠三个内部二硫键稳定，其氨基酸排列顺序及cDNA核苷酸顺序均与PLG有高度同源性。apo(a) 与PLG均由信号肽、多个串联重复排列的Kringle结构及蛋白水解酶催化区域组成，其区别在于apo(a) 不含有KringleⅠ、Ⅱ、Ⅲ，但含有37个KringleⅣ和1个KringleⅤ区域，而PLG只含有1个KringleⅣ及1个KringleⅠ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅴ区域；apo(a) 的蛋白酶活化部位位于丝.异亮氨酸(4308-4309),而PLG的蛋白酶活化部位位于精.缬氨酶(561-562)处。

　　1.2  Lp(a)的代谢及血浆水平  Lp(a)主要在肝脏合成后分泌入血，血浆Lp(a)浓度主要取决于Lp(a)的合成速率，而与分解速率基本无关；人群中Lp(a)浓度个体差异极大，浓度范围可在0-1000ml/L,这种差异最主要由apo(a) 基因位点决定。要个体中Lp(a)的血浆浓度相当稳定，这主要由遗传因素决定，几乎不受年龄、性别、血脂、饮食等影响，但有报道认为绝经后女性的Lp(a)浓度较绝经前升高。血浆Lp(a)浓度在不同的人种间变化也很大，亚洲人及高加索的Lp(a)浓度分布呈趋于低值的偏态分布，而非洲人的Lp(a)浓度几首呈对称分布。

2   Lp(a)促进血栓形成的机制

　　2.1  Lp(a)与凝血和纤溶系统有关  由于Lp(a)和PLG结构上的同源性，Miles等认为Lp(a)在血栓形成中起重要作用。他们研究发现，当Lp(a)特有的 apo(a)经损伤的动脉内皮进入动脉壁后，可与血浆PLG竞争细胞表面受体，与血管内皮细胞上的PLG受体结合，便apo(a) 的蛋白酶区域无酶活性，故不能象PLG那样形成纤溶酶水解纤维蛋白，结果形成Lp(a)-纤维蛋白复合物沉积于动脉壁，从而促进了血栓形成，并使动脉壁变硬。总结起来Lp(a)可通过以下几个途径干预纤溶过程：可竞争性抑制PLG激活，干扰PLG与纤维蛋白、细胞外基质、内皮细胞、单核细胞及血小板上的PLG受体的结合，并抑制血小板血栓的溶解；可竞争性地抑制组织型纤溶酶原激活物（t-PA）与PLG的结合，从而抑制PLG的活化，干扰血栓栓子表面纤溶酶原的激活，从而抑制纤维蛋白的溶解，有利于血栓形成；Lp(a)可干扰纤溶酶原与其激动剂——链激酶的结合，形成没有纤溶活性的Lp(a)/链激酶复合物，从而抑制了对纤溶酶原的激活作用，也就抑制了纤溶酶的形成，也抑制纤维蛋白溶解，促进血栓形成栓塞的发生。
另外Haider等研究认为间断性冠状支脉闭塞的病人，在血管舒张药物的作用下，可使闭塞的血管重新开放，但血管一旦开放，血浆Lp(a)就会进入并与破裂的斑块和血栓栓子结合，破坏纤溶作用，结果导致血管重新闭塞，因此血浆高浓度Lp(a)的病人比低浓度Lp(a)的病人更容易形成闭塞性凝血块，导致血管堵塞，形成血栓性疾病。也有人认为Lp(a)可通过另一机制抑制纤维蛋白溶解，即Lp(a)增加了人类内皮细胞中纤溶酶原激活抑制剂-1（PAI-1）的浓度及活性，使纤溶酶原的活化被抑制，不能激活为纤溶酶，也就不能促进纤维蛋白溶解，从而抑制血栓溶解。近年来，国外开展了Lp(a)氧化修饰方面的工作，研究表明，Lp(a)与LDL一样，在动脉壁的三种主要细胞（内皮细胞、平滑肌细胞和巨噬细胞）处发生氧化修饰，OX- Lp(a)一方面通过清道夫受体，另一方面通过吞噬作用被巨噬细胞摄取和降解，导致细胞内胆固醇酯的蓄积和泡沫细胞的形成。另外，Lp(a)氧化修饰后，与PLG受体位点的结合增强，更易干扰纤溶系统，参与了动脉粥样硬化过程及栓塞的发生。除上述观点外，Heinrich等研究认为绝经后女性Lp(a)浓度的升高及其与高浓度的纤维蛋白原、蛋白C和ATⅢ之间的统计学联系具有病理生理的重要性，从而增加了冠状动脉心脏疾病的危险性，其具体的病理机制尚不清楚，理论上可能是高浓度的Lp(a)能引起抗纤溶活性的增高与抗凝活性的降低，即与ATⅢ和蛋白C浓度的降低有关。

　　最新研究表明心肌梗塞和脑梗塞时，Lp(a)浓度、血小板计数、甘油三酯浓度等均高于健康对照组，且凝血酶刺激的血小板PKC底物40KD蛋白磷酸化反应程度随反应时间的延长而明显增强，同一时间位点病人组血小板PKC底物40KD蛋白磷酸化程度明显高于对照组，这说明Lp(a)能使血小板活化，从而发挥血小板的生理功能；同时，血小板PKC活性在血小板膜增高，浆降低，其中血小板膜PKC活性增高更有利于发挥血小板的粘附、聚集、释放等生理功能，促进早期血栓形成。

　　2.2  Lp(a)与上皮细胞粘附分子表达有关  大量研究证明Lp(a)是冠状动脉血栓性疾病发生、发展的独立危险因素，心肌梗塞病人的血浆Lp(a)浓度高于其对照组的血浆Lp(a)浓度；血浆Lp(a)浓度大于300mg/L时，动脉粥样硬化发生的危险性可上升2倍，若同时伴有LDL浓度的增高，其相对危险性可增至6倍，这些说明Lp(a)代谢与血栓性疾病有关。Takami等认为Lp(a)增强了细胞内粘附分子-1（ICAM-1）的表达。他们研粉了血栓闭塞性脉管炎病人，发现其血浆中Lp(a)浓度均升高。因此他们认为Lp(a)引起心血管疾病的病理机制可能不同于一般动脉粥样硬化作用，而是Lp(a)增强了ICAM-1的mRNA的表达以及ICAM-1在细胞表面的表达，从而促进白细胞（特别是单核细胞）对血管内皮的粘附性及向血管内皮的转移，在动脉粥样硬化的早期和炎性心血管疾病两方面均起重要作用。

　　最新的观点认为，动脉内膜细胞基质（ECM）中的脂蛋白脂肪酶（LPL）能大大增强Lp(a)在内此细胞基质中的停滞作用。他们将不同浓度的LPL与ECM预孵后，加入Lp(a)，结果发现当不加入LPL时，Lp(a)与ECM的结合较低且处于不饱和状态；当有LPL存在时，Lp(a)在基质中的停滞量由2.7×10-7nmols上升到1.13×10-4nmols,即增加了400多倍，充分说明LPL可作为2.7×10-7nmols与ECM结合的激动剂，增强Lp(a)在动脉内膜的迅速沉积，导致胆固醇的积聚，促进泡沫细胞形成，提高了Lp(a)的致动脉硬化作用，促进了血栓性疾病的发生。此外，研究认为，蛋白多糖有助于Lp(a)与平滑肌细胞外基质的结合；研究表明，Lp(a)与硫酸软骨素蛋白多糖（PG）结合后，形成PG- Lp(a)复合物，此复合物可产生新的结合位点，成为其它含apoB的脂蛋白（如LDL）新的锚定点，其结果使更多的含apoB的脂蛋白聚于动脉内膜损伤处，成为动脉粥样硬化形成的基础。

3   关于降Lp(a)治疗

　　目前对高Lp(a)的治疗已进行了大量的工作，但由于Lp(a)不受饮食、运动等的影响，故尚无确切的药物来降低Lp(a)浓度。关于降低Lp(a)的药物也有许多报道，如ω-3脂肪酸、鱼油等降脂药物用于降低Lp(a)，但其疗效还需进一步证实；用促肾上腺皮质激素短期治疗可降低血浆Lp(a)浓度。合成类因醇羟甲雄吡唑和绝经后雌激素替代疗法可以降低Lp(a)水平，预防Lp(a)水平的升高；最近一项研究结果表明，经常吃鱼者较素食者的平均血浆Lp(a)浓度可降低48%，这可能是由于鱼肉中含有大量的多不饱和脂肪酸的缘故。有报道饮食中被补充维生素C、维生素E、胡萝卜素等维生素或适当摄取抗氧化剂类药物，可降低Lp(a)在体内的氧化修饰，从而达到预防及辅助治疗动脉粥样硬化等心、脑血管栓塞性疾病的目的。

4   小结

　　综上所述，Lp(a)在心、脑血管血栓性疾病中起重要作用。一方面Lp(a)可与纤维蛋白结合，抑制PLG及t-PA等活性，促纤溶功能下降，凝血功能亢进，促进急生或慢性血栓形成，促进了动脉粥样硬化病变和栓寒的发生；另一方面Lp(a)被氧化后，大量进入单核巨噬细胞，使之形成泡沫细胞，激发一系列动脉粥样硬化的病理过程。目前对Lp(a)的研究，虽然取得了一定成果，但Lp(a)对我们来说仍是一个谜，还有待于通过大量实验室试验和临床观察不断予以探索和研究。

摘自：《中国检验医学与临床》2000年6月第1卷第2期