依法对临床实验室进行管理
----介绍美国CLIA’88
卫生部临床检验中心 杨振华
临床实验室（以下简称实验室）面对着广大患者和群众。一个大型实验室年工作量都在几百万以上，化验结果的正确与否直接与广大群众和患者利益相关，由于化验结果差错引起不必要的治疗或者得不到及时诊断，延误患者给社会带来的损失都是以亿元来计算，随着医疗费用的急剧增加，加强实验室的管理已成为发达国家中一个很重要的课题。中国作为一个迅速向现代化迈进的国家，有必要和考察国外已经和正在进行的各项管理实验室的措施和作法，吸取其有益的经验，避免其带来的不利处，逐步形成符合中国国情的临床实验室管理体系。
美国国会在1967年通过第一个专门对临床实验室管理的法律即临床实验室改进法案。
（Clinical Laboratory Improvement Act 1967,简写CLIA67见附录1），由疾病控制中（CDC）对跨州进行业务活动的实验室进行认可，随着保健经费管理局（HCFA）成立，转由HCFA执行此法律并将范围扩大到接受Medicare和Medicaid化验经费的实验室。
在实行此项法案20年基础上，美国国会在1988年通过对CLIA67的修正案（Clinical Laboratory Improvement Amendment88,简称CLIA88）并在1992年正式实行，从几年实际情况来看，确实加强了实验室的管理，明显提高了质量，减少了实验室的差错率，不仅社会各阶层、就是检验界也表示满意。
CLIA88内容比原法案内容丰富得多，再加上它是一个法律文件，要完全翻译成中文存在一定困难，本文综合各方面文章，对其中重要的内容作一简要的介绍。
CLIA88在美国公布的法律为493章，题目为“实验室要求”在此章中包括了A到T亚章。
目录如下：
A亚章－总则
B亚章－豁免发证
C亚章－-发证登记
D亚章－认可发证
E亚章－备用
F亚章－一般管理
G亚章－备用
H亚章－进行中度或高度复杂检验或二者兼有实验室参加能力比对检验（简称PT）
I亚章－中度或高度复杂（或者二者兼有）的PT计划
J亚章－中度或高度复杂（或者二者兼有）患者检验的管理
K亚章－中度或高度复杂（或者二者兼有）检验的质量控制
L亚章－备用
M亚章－中度或高度复杂检验的人员
N―O亚章备用
P亚章－中度或高度复杂检验的质量保证
Q亚章－视察
R－S亚章保留
T亚章－咨询
下面将逐章进行介绍
A亚章 总则
在A亚章中大致有以下几个方面内容
首先对CLIA88文件中所涉及的主要名词，术语给以明确的定义。
第二部分明确了此修正案所适用以及不适用的临床实验室种类。第三部分将此文件所适用的实验室分为三个不同种类，即豁免，中度复杂和高度复杂实验室。
本文只介绍下列术语：Laboratory,Referee laboratory,Sample in proficiency testing,Target value for quantitative test,Unsatisfactory proficiency testing performance,Unsuccessful proficiency testing performance,略去Accredited institution,Analyte,Authorized person,Automated,Challenge,CLIA,Kit,HHS,performance characteristic,performance specification,Reference range,Reportable range Semi-automated,State-exempt laboratory.
Laboratory（实验室）是指目的为诊断、预防，或者治疗任何人类疾病或者损伤，或者评价人类健康而对人体的物质进行生物、微生物、血清、化学、免疫血液、血液、生物物理、细胞、病理或其他监测的机构。这些检验也包括鉴定、测试，或其他方法来记述在机体存在或不存在不同物质或者有机体。仅仅收集或者采集标本（或者两者兼有）或者提供邮寄服务但不进行检验的机构不能认为是实验室。
Referee laboratory（仲裁实验室）是指一个达到了CLIA所提供要求的实验室。也就是达到HHS（人力资源和保健部）规定并批准的特定试验、分析品、亚专业，或者专业仲裁实验室检验结果的PT计划。仲裁实验室应至少有一年对此试验、分析品、亚专业，或者专业的所有PT检验结果有一个满意的成绩。
Sample in proficiency testing(PT样品)，PT计划参加者所测试的瓶中，片子上，或者其他含所测物的实体。只要可能，样品应来自人体。
Target value for quantitative test（定量检验的靶值）。可以是除去outlier（大于原始均值3SD外的结果）的所有参加者回报的均值或者是“临床实验室国家参考系统”(NRSCL)或“临床实验室标准国家委员会”（NCCLS）所接受的决定或参考方法确定的均值。如果没有决定和参考方法，或者特定方法的结果显示出偏差，这偏差可被一个可靠的科学方案认定但在患者真实标本中观察不到。可以使用一个比较好的方法或者使用同样方法的分组。如果方法组少于十个参加者，只要有令人信服的科学理由说明，可使用除去outlier的总均值。
Unsatisffactory proficiency testing performance（不满意的PT成绩）意味着不能达到分析物，检验，亚专业或者专业一次送检时的最低满意得分。
Unstccessful peoficiency testing performance（不成功的PT成绩）意味着连续两次或者连续三次中有两次不能达到分析物，检验，亚专业，或者专业最低满意得分。
总则的第二部分明确CLIA88使用于：目的是为了诊断，预防，或者治疗人类疾病或损害，而对人类标本进行检验的所有实验室、医生诊所或者其他实体。
评价个人健康而从事检验的实验室（例如为保险目的从事检验）也必须服从CLIA规定。
下列实验室不必遵守CLIA88的各种规定：
※只从事法医检验的实验室
※不向医师汇报测定结果的科学实验室
※由国家药物滥用研究所（NIDA）发证的从事尿药物检验的实验室部分
※有保健经费管理局（HCFA）批准的由某些州按CLIA标准，进行发证的该州实验室
总则的第三部部分将CLIA所适用的实验室，根据所从事检验项目的复杂程度，分为三类不同水平。即豁免，中度复杂和高度复杂。
CLIA88将一些很简单的检验项目而且结果就是错误也不会给患者带来明显损害的列为豁免试验，1992年版本规定有下列八项化验：
⒈用试纸条或片状试剂进行下列尿分析：胆红素、葡萄糖、血红蛋白、酮体、白细胞、亚硝酸盐、pH、蛋白质、尿胆元、比重。
2.排卵检验－肉眼比色检验人黄体生成激素3.尿妊娠检验－肉眼比色检验
4.血沉（非自动化）
5.血红蛋白硫酸铜测定（非自动化）
6.粪潜血
7.微量离心法测血球压积
8.FDA批准的家用葡萄糖仪测血葡萄糖
其他检验项目按下列七项标准区分为中度和高度复杂试验两大类，即：
1. 进行检验所需知识的程度
2．所需的训练和经验
3． 试剂物资的复杂性和制备
4． 操作步骤的特点
5． 校准质控和PT物质的特点和有效性
6． 所需维护和故障纠正的程度
7． 所需要的对结果判断和解释的难易
1992年实行此修正案美国曾对近万项检验进行分类，在此之后，FDA对体外诊断产品
（Invitro Diagnostic Device,IVD）审批时，都应该按上述原则对新的商业性检验系统，测定，或检验进行分类，并将分类结果通知厂家和HCFA。
至于一些实验室或职业团体本身非商品化的检验则可向CDC提出申请，并由CDC决定其分类。
任何在1992年9月1日后，在联邦Register查不到的检验都被认为属于“高度复杂”。 B亚章 豁免发证 C亚章 发证登记和发证 D亚章 认可发证 B亚章到D亚章这部分主要是叙述了“发证工作”。
在文件中首先明确只要是CLIA88所管辖和适用的实验室都必须得到适当的证书，方能进行临床的检验和测定。
临床实验室要向HCFA申请发证并交适当费用，HCFA根据不同情况有下列四种发证方式：
※ 豁免发证（Certificate Waiver）只发给仅仅进行上述规定豁免试验的实验室，HCFA不对其进行观察和认可。
※ 发证登记（Registration Certificate），对所有进行非豁免检验的实验室。先进行此类“发证登记”。这种登记允许实验室在HCFA进行不定期，现场检查并决定此实验室是否达到要求前进行中度和高度复杂的检验。
※ 发证（Certificate）当HCFA现场视察并决定实验室符合CLIA标准后对这些进行中度和高度复杂检验的实验室发证。
※ 认可发证（Certificate of Accreditation）
通过HCFA批准的非盈利认可机构视察，达到相当CLIA甚至更为严格标准的实验室，将给于发证。
豁免发证2年有效，认可发证有效期2年或者直到HCFA进行再次视察时，豁免发证费用为一百美元，根据标本量不同发证登记费用分别为100，200，和600美金，除下列情况外，不同位置的实验室需分开发证。
※ 同一街道地址的一个医院内各个实验室可以选择一个或多个发证※ 非盈利或者联邦，州立或者地方政府的实验室，从事有限的公众健康检验（就是少数几个检验）可以在一个证明下工作。
如果一个实验室改变其所有者，名称，位置，主任或者行政主任，必须在30日内通知HCFA。中度或高度复杂实验室在改变其方法学。或者添加删除检验时，要在六个月内通知HCFA。
本部分第二方面是有关CLIA的视察和费用
CLIA财政为“使用者费用”，也就是说实验室必须之支付有关“发证”，“CLIA88强制的特定研究”，“评审员训练”，“两年一次现场视察”的费用。其他如“追踪调查”，“投诉调查”以及HCFA批准的由私人（第三者）或者由州当局进行认可的视察费用都必须由使用者付费给以财务支持。这些费用是基于实验室测试多少和各专业的数目。决定费用的测试数量不应包括或者要排除进行质控和PT的测试数。
二年一次视察费用，HCFA估算从一年测试量2000收费300美金到一年测试量50万到100万次，收费2.870美元。超过100万次则每增加50万次后增一次相应的费用，上述费用为一个平均数，不同州的收费通过和HCFA讨论可能会有所差异。
除二年一次视察费用外，实验室还要对投诉调查（如果证明有问题）以及对处罚有异议举行听证会支付所需费用。
附录1是1992年的费用标准，以后年份随通货膨胀和耗费经验，费用会有所调整。
H亚章 进行中度或高度复杂检验或二者兼有能力比对检验
I亚章 中度或高度复杂（或二者兼有）的PT计划 H和I亚章是有关能力比对试验（PT）的一系列规定，每一个进行中度和高度复杂检验的实验室都必须在其申请发证的专业和亚专业登记参加一个被批准的PT计划。
表1列出来目前PT计划中的专业和亚专业。
表1 PT的专业和亚专业
专业 亚专业
微生物 细菌学分枝杆菌徽菌寄生虫病毒学诊断免疫学 梅毒血清学一般免疫学血液学 无亚专业病理学 妇科细胞学免疫血液学 ABO和D（Rho）定型特殊抗体检查配血试验抗体识别
CDC 1992年2月28日公布
实验室必须通知HCFA它所选择参加的被批准的PT计划项目并让PT计划负责人将所有资料送给HCFA。对规定中没有进行PT的检验，实验室一年至少二次确定其方法步骤的准确性和可靠性。当实验室要改换不同的PT计划，必须至少参加原PT计划一年，并须在改换前通知HCFA。
在CLIA88规则中对如何检测PT样品有严格的规定。PT样品必须按实验室常规工作，由进行常规工作的人员测试，工作人员必须使用实验室的常规检测方法。实验室主任和样品检测人员必须在一个由PT供给的表上签字，表明PT标本按常规标本处理，在发布PT结果前，实验室一定不能进行实验室间交流。这包括由多个检验场所或者有分开场所之间的实验室交流。
实验室一定不能将PT样品或样品一部分送到另一实验室进行分析，任何实验室如从其他实验室收到PT样品必须通知HCFA。当HCFA确认某一实验室意图将PT样品送给其他实验室检查，则将暂停其证书一年。实验室进行PT样品检测时，必须将处理、准备、方法、审核、检验的每一步骤和结果的报告文件化。实验室必须保存所有记录的副本至少两年，这包括PT结果的记录表格（包括声明签字）。
PT如仅用于主要的检测系统，分析或者检测。实验室还必须有另一个系统每年两次来评价和确定检验结果和不同方法学、试剂或者仪器间的关系。
对于什么是“成功的参加了PT”文件中有明确的规定：
按照CLIA88，实验室不仅必须参加HCFA批准的PT计划，还必须“成功的通过”，“不成功地完成PT”是一种“条件缺点”有可能引起对实验室的处罚，如暂停CLIA证书以及Medicare对有关检验，亚专业或专业拒绝付费。“不成功地完成”是指连续两次PT标本和连续三次PT中有两次不能达到要求。
如果一个实验室证书暂停或终止了Medicare付费，在HCFA重新考虑发证前实验室必须通过两次PT测试，其中之一必须是现场测试。
除了ABO和D(Rho)血型和交叉配合试验必须得分100％外，其他专科和亚专科得分80％以上为成功通过，不参加则是“不成功完成”得分为0。
未将PT结果回报也应视为“不成功完成”，得分为“0”。除了是因未参加外其他原因引起的“不成功完成”，实验室必须采取适当的训练和聘请技术专家来纠正这些问题，所有的补救行动必须文件化并保留两年。这些章节的第三部分主要是对提供PT的组织进行一些规定。要获得HCFA批准的PT计划，提供者必须是由一个私人非盈利团体或者是联邦或州立机构或者作为州立机构的实体。批准的计划必须能对参加的实验室通过技术帮助，并按时向HCFA报告每个实验室完成PT情况。PT报告中必须包括一个证词，声明PT标本按患者标本一样检验，并有一个HCFA签字栏，有实验室主任和PT检测者的签字。PT计划提供者必须在一个HCFA批准表格中向HCFA和参加实验室提供所有PT得分结果的电子或硬拷贝。在参加PT实验室将PT结果报告给PT提供者60天后（细胞学为15个工作日），上述报告必须提供给HCFA。 J亚章 中度或高度复杂（或二者兼有）患者检验的管理 主要规定了中度或高度复杂（或二者兼有）实验室中对患者检测的管理。对标本的送交和处理，检验的申请，记录和报告，以及标本的认定，在此文件都有特定的要求。
仅当有负责人的书面或者电子请求时，实验室才进行测试。这里的“负责人员”是指州立法中可以要求检验或者接受检验结果也可以是兼有二者的人员。只有保证在30天内可以得到书面请求时，实验室才能接受口头请求。当检验结果指明为“紧张危及生命”时，实验室必须警告申请检验的个人或实体，或者负责使用结果的人。根据要求实验室必须向顾客提供检验所用的方法及性能规格的清单。
当标本需要外送说应送到具有有效证书能负责进行测试的实验室，这些实验室与委托标本有相应的专业和复杂水平程度。
所有组织病理学报告必须有达到组织病理技术主管要求的人员签字。HCFA或其下属单位可以在工作时间对如何实验室进行不通知的现场视察以视察是否符合上述CLIA要求。还规定了实验室申请单，记录和报告，解剖病理学切片的保存时间，可以见附录3。 K亚章 中度或高度复杂（或二者兼有）检验的质量控制
此亚章是从事中度、高度复杂或两者兼有检验的实验室的质量控制工作。第一部分是总的要求。规定实验室必须建立并遵守书面的质量控制（QC）步骤，以检测和评价没一方法检验过程中的质量，以保证患者检验结果和报告的准确性和可靠性。表2为不同时期对质控的要求。
表2 不同时期对质控的要求
| 日期 | 要求 | | 规则生效日期（1992年9月1日）书写操作手册 | ※ FDA发布的体外诊断使用的中度复杂检验遵从制造者的指南每六个月至少校准一次每天作两个不同水平的质控只要适用对专业/亚专业都要进行QC要进行改正（补救）措施并文件化所有QC活动都要文件化※ 实验室自身发展或者虽是FDA发布但经实验室修改的中度复杂检验要遵守所有一般QC要求※高度复杂检验：遵守所有一般QC要求 | | 生效后两年 | ※ FDA发布并符合CLIA要求的中度或高度复杂检验遵从制造者QC的指南达到生产者说明书中未达到的QC要求※所有其他检验：遵守所有一般QC要求 |
文件所提到的一般QC要求包括：保证检验方法有合适的标准品，器具，试剂和其他物质，有方法手册，建立检验的使用规范，校准和控制步骤，当出现问题时的纠正措施，和QC记录。在此文章中第二部分列出了对每一作业或亚专业附加的QC要求，包括微生物学的亚专业，诊断免疫学，化学，还有血液学，细胞学，组织病理学，口腔病理学，放射生物测定，组织相容性，临床细胞基因学，免疫血液学，以及输血和血库。
M 亚章 中度或高度复杂检验人员
此亚章主要规定了对从事中度和规定复杂检验人员的要求
对于豁免检验实验室的发证在人员方面尚无要求。对进行中度复杂检验实验室的发证，必须满足对实验室主任，技术顾问，临床顾问和检验人员的要求。
对进行高度复杂检验实验室的发证，必须满足对实验室主任，行政主任，技术组长，临床顾问，细胞学组长，细胞学技术员，和一般检验人员的要求。
下面简述对这些人员在教育、训练和经验方面的要求：
中度复杂实验室
※ 实验室主任
如符合资格，实验室主任还可担任技术顾问，临床顾问和检验人员，但不能超过5个实验室。具有下列资格之一的人可以担任实验室主任。
1. 病理学家
2. 其他有执照的MD或者DO，并有
a． 对非豁免检验有一年管理经验；或者
b． 到1993年8月在实验室实际工作中有相等主任责任工作20CME学分小时；或者
c． 住院医师训练中有相当（b）资格，或者在血液学或血液学/肿瘤学册。
3. 理科博士并有：
a． 和实验室有关的委员会的证书；或者
b． 有一年管理非豁免检验的经验
4. 科学硕士并有：
a． 一年实验室训练和经验：和
b． 一年管理经验
5. 科学学士并有：
a． 二年实验室训练和经验：和
b． 二年管理经验
6. 1992年2月28日前按照1990年3月14日Medicare/CLIA67规则有实验室主任资格。
7. 1992年2月28日前州法律在该州有资格管理实验室。
※ 技术顾问
技术顾问负责实验室的技术和学科发展。并不需要他们所有时间在场，但需要时要使他们必须能找到，附件4列出技术顾问的职责，有下列资格的人都可以是技术顾问。
1． 病理学家
2． 在其专业有一年实验室训练和经验的MD或DO
3． 在其专业有一年实验室训练和经验的博士或硕士
4． 在其专业有二年实验室训练和经验的学士
※ 临床顾问
临床顾问对实验室顾客提供有关患者诊断，治疗和处理的咨询。其中包括申请合适的检验。有下列资格个人可作为临床顾问
1． 有实验室资格的MD，DO或PhD
2． 有执照的MD或OD
※ 检验人员
检验人员必须至少是高中毕业或者相当的经过“文件训练”能进行检验的人员。需要有标本收集，合适使用仪器，以及评价患者检验结果有效性的能力。
高度复杂实验室
※ 实验室主任
附录5为职责表。有下列资格的个人可以为实验室主任
1． 病理学家
2． 其他MD或OD并有
a． 住院医师（如有血液学委员会证书的医师）有一年的实验室训练；
b． 有两年领导或管理复杂检验的经验
3． PhD有a. 实验室专业之一的证书；或者
b. 1992年已有两年实验室训练和经验，以及两年领导和管理复杂检验的经验。两年后必须有委员会证书；或者
4． 1992年2月28日前，曾担任实验室主任并按照1990年3月14日
Medicare/CLIA67规则有实验室主任资格
5． 1992年2月28日前，按照州法律在该州有资格管理实验室。
※ 技术顾问
进行高度复杂检验实验室中每一专业和亚专业都必须雇用有一个或几个在教育和训练或经验上有资格的人提供技术指导，并不需要他们所有时间在场。但需要时必定能找到他们。在实验室的时间必须和他们指导的技术工作相适应。
如果实验室主任兼有解剖和临床病理两者的证书，则实验室除了组织相容和临床细胞基因外，可以不需要另外的技术顾问就可以进行所有解剖和临床实验室方法。不同专业或亚专业的技术顾问要求还各不相同。
※ 临床顾问
临床顾问提供如何申请合适的检验和解释检验的结果的咨询。有下列资格的个人可以是临床顾问
1． 有资格为高度复杂检验实验室主任的MD，DO或PhD
2． 有执照的MD或DO
※ 行政主任
行政主任必须在工作时间内和检验人员接触并对检验人员和检验结果报告提供现场指导。有下列资格者可以为行政主任
1． 有高度复杂检验一年实验室训练经验的MD，DO或者PhD，硕士和学士资格
2． 有高度复杂检验实验室两年训练或经验的医学实验技术学士资格，或者
3． 1992年2月28日按1990年3月14日，Medicare/CLIA67规则已取得行政主任资格。
※ 检验人员
有下列资格者可以成为检验人员
1．MD，DO或PhD，硕士或学士
2．检验学科毕业
3． 在1992年2月28日前按1990年3月14日Medicare/CLIA67规定取得资格者。
4． 1997年9月1日前具有高中毕业证书或者相当的接受“文件训练”能进行相应检验的个人。
P亚章 中度或高度复杂检验的质量保证
本亚章是有关中度和高度复杂检验实验室质量保证的有关要求。
每一上述实验室必须建立和遵守一个全面质量保证（QA）计划的书面政策和步骤，此计划被设计来检测和评价整个测定过程的总体质量。
实验室必须有
※ 有一个机制对患者检验的管理进行监测和评价
※ 有一个机制对QC的纠正措施进行评价
※ 有一个机制对每一个不能接受，不满意或者不成功PT结果进行纠正，并对纠正进行审查。
※ 如果实验室用不同方法或仪器进行同一项目检验，或者在不同地点做同一项目的检验，那么应该有一个系统一年两次评价和确定不同结果间的关系。此外，如果实验室进行PT未包括的项目，也应有系统一年两次来证实其准确性和可靠性。
※ 有一个机制来识别和评价与有关标准不一致的患者检验结果
※ 有一个机制来评价为保证被雇用者能力所采取政策和方法的有效性※ 有一个系统将由于实验室和申请或接受检验结果人交流不够引起问题记录下来成为文件。
※ 有一个系统保证所有投标和报告都成为文件记录并受到调查
※ 有一个机制将在QA评审中发现的问题作为文件记录并受到评估
※ 有一个机制将所有QA活动文件化。
Q亚章 视察
HCFA批准美国一些州立机构（纽约州，…….）对本州的实验室进行发证，此外还批准一些非盈利私人团体对实验室进行观察和认可，即进行B亚章中的“认可发证”（Certificate of Accreditation）。除此而外HCFA对其他实验室进行两年一次的不通知的视察，一般不对豁免实验室进行视察。但是HCFA可以对被投诉和怀疑进行非豁免试验的实验室进行视察。HCFA也可以对上述任一被认可或州当局豁免的实验室进行不通知的随意的法律上有效的视察。
T亚章 咨询
在此章CLIA规定HHS要建立一个临床实验室改进顾问委员会。此委员会由提供或者使用实验室服务以及开发检验的人员组成，每年至少开会一次，委员会对下列各方面进行评审和推荐：
※ 中度或高度复杂检验的分类
※ 豁免的检验
※ 人员的标准
※ PT标准
※ 患者检验的管理
※ 运用于新技术的标准
附录2
※小于等于三个专业
※※大于等于四个专业
※※※每增加500，000检验相应增加费用
附录3
附录4
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