上海医科大学泌尿外科研究所，华山医院泌尿外科 张元芳

      随着肿瘤分子生物学和免疫学的发展，对一些肿瘤标记物的特性及其意义的认识不断加深，同时，结合临床研究，评价其特异性和敏感性；实验方法的不断改进，使得检测方法敏感度也相应增加，为体液中含量极微的标记物的检出提供了条件。目前，肿瘤标记物的检测尽管存在着特异性和敏感性不够高等问题，但为临床医生普查、筛选诊断、决定是否进行特检、以及手术治疗，提供了重要依据，因此，有必要了解临床上常用肿瘤标记物的有关特性及其临床意义。

一、膀胱癌

      应用免疫原理作为诊断早期肿瘤的方法，包括测定宿主免疫反应性，具有较好的前景，但尚未找到公认的特异而敏感的免疫检测指标一一肿瘤标志物，目前，临床应用的方法主要有以下几种。

l，膀胱肿瘤抗原(BTA)

      BTA是近来国外新开发的一种快速、无创的检查方法。原理是用人IgG包裹的胶粒与肿瘤抗原想结合形成反应，通过特定试纸反应出来。非专业人员在5min内可完成该实验。Sayosdy (JUrol，1995；154：397)报道特异性达95％。具体操作是：试剂为有售的BTA试剂盒，取新鲜尿液5ml，加入缓冲剂震荡后，吸取35μl，与等量试剂混匀发生反应，随后放入试纸，如试剂顶部呈黄色为阳性，绿色或淡绿色为阴性。阳性率随肿瘤分级而增加。上海报告l12例膀肮癌，敏感性77.4％，仅次子膀胱镜(96.4%)，但高于以下检查方法。

2，ABO(H)血型抗原

     正常尿路上皮富有ABO(H)血型抗原，它不是肿瘤的抗原，而是一种组织抗原。在移行细胞癌患者中，这些物质的存在与否，对预后有意义。可用特异性红细胞粘附试验(special red cell adherence,SRCA)测出其抗原。膀胱粘膜上皮表面的ABO(H)抗原部分或完全丢失者，表示该肿瘤的恶性程度高并易复发，预后差。保留有ABO(H)血型抗原者则肿瘤不易出现浸润。但由于下列因素，其临床应用受到限制。1．红细胞粘附测定方法不能进行定量测定，且带有主观性，很难标准化。2．某些明显异常的尿路上皮，ABO(H)血反应阴性。即假阳性，在ABO(H)血型者最多。3．癌胚抗原(CEA)血型抗原缺失的机制仍不了解。

3，癌胚抗原(CEA)

      癌胚抗原是一种肿瘤相关抗原，正常尿路上皮不存在癌胚抗原，但在膀胱癌患者血浆和尿中CEA明显上升，被认为有用的肿瘤标志物。但在相当一部分膀胱癌患者中，血浆和尿中CEA仅少量增加甚至不增加，即使在膀胱癌CEA增加患者中，血浆和尿中CEA增加值和肿瘤大小、分化程度和浸润范围无关，值得注意的是尿路感染影响CEA水平而出现假阳性。

4，β-葡萄糖全酸甙酶(β-GRS)

      β-GRS活性升高与膀胱肿瘤形成及恶性病变程度关系尚无定论，一般认为，经过肝脏解毒与葡萄糖醛酸结合，失活的致癌物质可由尿中β-GRS裂解还原，使致癌活性部分重新释放，引发膀胱肿瘤。因此，尿中β-GRS的升高，标志有发生膀胱癌的趋向。上海医科大学泌尿外科研究所改进测定方法，操作标液化，对32例膀胱癌进行了尿β-GBS动态随访观察，29例在术后一周内β-GBS均下降，8例β-GBS在6个月后逐渐升高，以后证实肿瘤复发，而6例β-GBS保持在低水平着则无复发。尿β-GRS活性测定是否作为膀胱肿瘤普查中的一项筛选方法，尚待进一步证实。

5，类风湿因子

      类风湿因子是由高分子量—球蛋白复合物组成的抗体样物质。它的出现表示在肿瘤相关抗原。已有报告，在膀胱鳞状细胞癌和移行细胞癌患者中，类风湿因子滴度增加：也有作者认为是否存在类风湿因子关系到肿瘤是否复发；一组报告类风湿因子不存在的病历仅14％复发。相反，存在类风湿因子者77%病例复发。但临床应用还缺乏特异性，特别在老年人中以及其它恶性肿瘤某些病例，也存在类风湿因子

6．尿N-乙酚-β-D-氨基葡萄糖甙酶(NAG)

      NAG在肾组织中含量很多，被列为肾特异性酶，近年尿NAG活性测定发现，NAG活性与膀胱肿瘤的病理分级有一定关系，8例膀胱肿瘤Ⅱ期者均增高，为正常上限的2-5倍。对膀胱癌组织内的NAG活性测定表明，肿瘤组织内的DAG含量大大升高，较正常组织高8.5倍。同时，膀胱肿瘤分期越高，生长越快者，其外周部分血供越差，越容易坏死。故尿中NAG活性也相应升高。但是尿NAG升高并非是膀胱肿瘤所特异性的表现，故应同时配合其他诊断手段，以提高诊断水

7，乳酸脱氢酶同功酶(LDH同功酶)

      有一些恶性肿瘤，乳酸脱氢酶上升，正常膀胱上皮仅有LDH1和LDH2，在不典型的尿路上皮活检标本中，LDH5／LDH1的百分比降低，LDH5／Ldh1的比值进行性升高。在所有膀胱癌病人尿中以观察到LDH5／LDH1占突出地位。

8，尿纤维蛋白降解产物(FDP)

      尿纤维蛋白降解产物和疾病活动性有关，但假阴性达23％。有报告一组30例尿细胞学检查阴性，尿纤维蛋白降解产物水平正常者，93％无肿瘤，而该两项检查均阳性的14例中，86%存在膀胱移行细胞癌。

二，前列腺癌

      在人类恶性肿瘤中，前列腺癌的自然史十分独特，通常生长比较缓慢，平均倍增时间和转移较馒，潜伏期较长，甚至终生不被发现，其引起的主观症状直到晚期才出现，有的病人则进展很快。故早期诊断前列腺癌需要更敏感的方法，特别是在普查时进行筛选。

      在有关前列腺癌的肿瘤标记物中，以前列腺特异性抗原(PSA)特异性最高。

1，PSA：由前列腺上皮细胞产生，其合成部位是在前列腺体的腺泡和腺管上皮细胞内，是一种糖蛋白，分子量为34KD，共含有343个氨基酸，精浆内的浓度较高，具有生殖生理学功能。而血清中浓度很低，半衰期2.3—3.2天，用放免方法可以测出，正常参考值为0-4μl/L，按年龄组的正常参考值分别为：40-49岁：0-2.5μl/L；60—69岁；50-59岁；0-3.5μl /L;0-4μl/L;60-69岁：70—79岁;0-6.5μl／L。4-10μl/L为临界值。当前列腺缺血、急性尿潴留、前列腺炎、膀胱镜检查、直肠指捡或按摩时，血清PSA明显升高。一般情况下，直肠指检可使PSA增高1倍，一周后降至正常；膀胱镜检查可使其增高4倍，前列腺穿刺或TURP可增高50-60倍，约6周后降至基础值。

患前列腺癌时，血清PSA明显增高，但有部分病人当肿瘤局限或隐匿性前列腺癌时，血清PSA在临界范围(4-10μl/m1)内或正常。一些前列腺良性增生的患者PSA也轻度升高，故测定游离PSA(fPSA)可帮助鉴别前列腺增生和前列腺癌。比值以0.15为上限，前列腺癌者血清游离PSA(fPSA)与总PSA(fPSA)比值明显低于前列腺增生，放可用于鉴别诊断。

由于不同体积的前列腺其血清PSA水平不同，1989年Benson等首先提出PSA密度(PSAD)的概念，即PSA值／前列腺体积。当前列腺发生癌变时，产生PSA的细跑密度明显增高，故测定并计算PSA密度有助于鉴别前列腺增生和前列腺癌。有专家提议：PSA4-10μl／L，应行直肠B超测前列腺体积，计算PSAD，若大于0.15，发生前列腺癌的危险性增加，应行前列腺穿刺活检以明确诊断。

2，前列腺特异膜抗原(PSM)是前列腺细胞膜内的一种糖蛋白，分子量10000，其cDNA长度为2.65kb，编码区由第1250-1700核苷酸组成，免疫组化显示，PSM单抗与LncaP前列腺癌细脑膜呈强烈反应，在正常前列腺和前列腺癌均呈阳性反应，但以后者明显；在淋巴结和转移灶中也呈阳性反应，其中以激素难治性前列腺癌细胞最为强烈。是位于细胞膜内的前列腺组织特异性抗原，在前列腺癌、尤其是激素难治性前列腺癌及其转移灶中高表达。PSM有助于发现早期转移、判断预后和复发。

3，前列腺酸性磷酸酶(PAP) 　　该酶缺乏特异性，且24小时内存在生物学变异，另外，许多器官和组织的肿瘤都可引起的酸性磷酸酶的增高，故其实用价值受到影响，国外资料也表明，PAP并非理想的标记物。

4,PICP和ICTP前列腺癌自然史十分独特,通常生长比较缓慢，但也有的病例在原发灶很小时即出现转移,病程进展较快。目前，直肠指检、血清前列腺特异性抗原测定和经直肠B超作为筛选诊断方法，特别是前列腺系统活检使前列腺癌的确诊率明显提高。但对己检出的不同分期的前列腺癌患者，很难预料哪些会有恶劣的预后，哪些能治愈，哪些需进一步观察，哪些需手术或药物治疗，这些病人是否已有潜在的转移等，尚无敏感指标。全身骨扫描也不是早期发现和监测转移性骨病变的理想方法。

I型前胶原羧端肮原(PICP)和I型胶原砒啶交联终肽(ICTP)随着骨转移的出现而升高，但尚未深入研究，也未确定其特异性、敏感度、正常值及临界值。我们对61例前列腺增生和50例前列腺癌的检测中，初步证明PICP和ICTP能早期诊断骨转移，且前者敏感度优于后者。两者联合应用更会提高骨转移症状的可靠性。ICTP临界值在6.0μl/L：敏感性71.4％，特异性82.4％;PICP临界值在205μlμl/L时：敏感性85.7％，特异性96.2％。

三,睾丸生殖细胞癌

有4种瘤标对诊断窜丸生殖细胞瘤有价值。

1，β-HCG；是一种多肽糖蛋白，分子量3.8万，半衰期24-38小时，含有α链和β链，两条链的结构和抗原性不同。睾丸绒毛膜上皮癌患者β-HCG l00％升高，胚胎癌患者40-60％，精原细胞瘤者仅5-10％升高。

2，AFP：是一种单链糖蛋白，半衰期4-6天，分子量7万，正常人血清AFP水平小于25μl/L，绒毛膜上皮癌和精原细胞癌者血清含量正常，卵黄囊肿瘤和胚胎癌患者75-90%升高。

3，LDH；LDH普遍存在于机体组织细胞中，有5种同功酶，故特异性较低。多数晚期精原细胞瘤的病人升高，若治疗前升高，提示预后差，有报告I、1I期患者治疗前升高者，治疗后约77％复发。故可预测精原细胞瘤病人的预后。

4，PALP  PALO在体内有多种同功酶，存在与多种组织，半衰期2-7天，故特异性低。有报道纯精原细胞瘤分泌此酶，进展期精原细胞瘤30-100％ PALP升高，而非精原细胞瘤10-60％升高，晚期精原细跑瘤较早期者升高明显。

      其它肿瘤标记物诊断泌尿系肿瘤已有报告，如尿液CM44、端粒酶、核基质蛋白(NMP23)、增生相关抗原、血型物质相关抗原、肿瘤相关抗原等诊断膀胱癌，有些肾癌血中癌胚抗原升高等，但实用价值尚待进一步探讨。从理论上说，分子生物学诊断敏感性明显优于其他方法，下个世纪，采用DNA分析诊断泌尿系肿瘤的时代将会到来。