刘中娟  林嘉友
中国医学科学院、中国协和医科大学、北京协和医院检验科生化室、
中国协和医科大学基础医科研究所免疫室

摘  要：趋化因子（chemokine）是一类一级结构相似，主要对白细胞具有化学趋化作用等多种生物学效应的小分子蛋白，在机体的防御和炎症反应等方面起着重要的调节作用。由于其广泛的细胞来源和生物学效应，趋化因子及其受体可能在多种疾病的发生和发展中起着重要的作用。在包括系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus,SLE）在内的自身免疫性疾病、HIV感染、心血管疾病、过敏性疾病、神经系统炎性疾病、肿瘤等方面的作用越来越引起关注。本文着重对趋化因子在SLE发生发展中的作用作一综述。

    SLE是多系统、炎性、自身免疫性疾病，临床表现复杂多样，多发于女性，男与女的比例近似1∶10。本病以B淋巴细胞高度活化、形成多种自身抗体（抗核抗体）、免疫复合物沉积于重要器官为特征，与异常的细胞和体液免疫反应有关。包括复杂的T淋巴细胞、B淋巴细胞和其他抗原提呈细胞间的相互作用。组织损伤和功能失调主要通过免疫复合物的沉积和多种活性介质的直接作用而产生。涉及多种炎性介质和细胞间复杂的相互作用。其中趋化因子对特异白细胞的趋化和功能活化是启动与自身免疫反应有关的病变的关键步骤之一。

1　趋化因子的结构和功能

1.1有关趋化因子　自身免疫病的发生和慢性过程的维持依赖很多不同的机制，对外来抗原的正常免疫反应及宿主的自身免疫反应的病变基础是对白细胞的诱导募集和功能活化。这种诱导特定的白细胞的迁移和活化，参与炎症反应的一类细胞因子即趋化因子。同其他细胞因子的区别是趋化因子是细胞因子家庭中唯一的能与G蛋白偶联受体超家族结合的成员。

    目前，随着分子生物学技术的发展和大规模人基因组测序和EST（express sequence tag,EST）数据库的建立，已发现50余种人趋化因子，它们结构和功能及基因定位都已确定。趋化因子都具有重要的结构特征。氨基酸的同源性为20％～70%。是一类非常丰富的系统。所有趋化因子具有相似的一级结构，一般在N末端都含有4个保守的半胱氨酸残基，此区域是受体活动的重要区域。N末端修饰的趋化因子影响趋化因子受体的活性。据N末端半胱氨酸残基的相对位置，分为四个家庭。其中两个与SLE有关的趋化因子家族包括CXC类趋化因子和CC类趋化因子。（1）CXC类趋化因子（α趋化因子），N末端Cys中的第一个与第二个之间含有任意一个氨基酸。此类趋化因子主要对中性粒细胞具有强大的趋化和功能活化作用，也作用于淋巴细胞。（2）CC类趋化因子（β趋化因子），N末端二个Cys之间无任何氨基酸。CC趋化因子主要作用于单核巨噬细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞及NK细胞，诱导它们的迁移和功能活化。目前的研究表明，CC类趋化因子与多种炎性疾病，如慢性炎症、自身免疫性疾病、HIV感染等相关联。另外的趋化因子家族还包括只有二个Cys残基的C类趋化因子和CX3C类趋化因子、病毒基因编码的趋化因子等，见表1。

1.2趋化因子受体   趋化因子介导白细胞的迁移是通过与靶细胞上各自的受体的有规律的相互作用完成的。不同的白细胞对趋化因子的反应不同取决于这些细胞表面趋化因子受体的表达。目前已明确有20多种趋化因子受体。它们属七次跨膜转运G蛋白偶联受体超家族，主要表达于骨髓来源的各白细胞亚群，同时也表达于上皮细胞、血管内皮细胞、神经细胞等类型的细胞上。主要包括CXC趋化因子受体和CC趋化因子受本。一种趋化因子受体可以与几种趋化因子结合，一种趋化因子也可以和不同的趋化因子受体结合。这表明趋化因子除趋化白细胞外，还具有很多其他生物学活性。例如细胞表面特定的受体的表达影响着这些细胞对人类免疫缺陷病毒HIV1感染的易感性和迁移方式。有些受体如CCR2、CCR3、CXCR4、CCR5，尤其CCR5是HIV1感染人体不可缺少的主要协同受体。而CC趋化因子RANTES、MIP-1α和MIP-1β可以阻断CD4+细胞介导的HIV-1的感染。进一步的深入研究，趋化因子受体有可能成为某些白细胞亚群的表面村志物和某些疾病治疗的靶点。趋化因子及其受体见表2。

2　趋化因子在疾病中的表达

    各种自身免疫性炎性疾病通常是最初的对特定自身抗原的强免疫反应。组织损伤的病变基础是趋化因子介导的白细胞的诱出和功能活化。几乎任何改变细胞稳定的因素的刺激，如前炎性细胞因子IL-1和TNF-α、IFN-γ、细菌产物脂多糖、病毒感染等都能诱导趋化因子的分泌，然后趋化因子募集特定的白细胞达到炎症区域，执行各自的功能，这种作用在防御 微生物感染和创伤修复等是非常有用的。然而，趋化因子的高水平的持续的不适当的表达，也会使募集的白细胞大量增加形成破坏性的损伤。另外，白细胞介导的损伤又使趋化因子高水平表达或使其他类型的趋化因子表达增加，产生更广泛的组织损伤，这样使白细胞对机体的保护作用被破坏而引起疾病。大量研究表明SLE患者肾组织中MCP-1、IP-10、IL-8、MIP-1α、RANTES等表达增加。

3  趋化因子在SLE中的作用

    SLE是一种全身性的自身免疫病，通常是多器官受累。其中狼疮性肾炎是SLE病人较常见的最严重的并发症和死亡的主要原因之一。

3.1  浸润于狼疮性肾炎病人肾组织中的细胞  很多自身免疫病都以淋巴细胞和单核巨噬细胞浸润为主，随着趋化因子对特异白细胞的募集和在组织中更进一步的聚集和活化形成破坏性的损伤。虽然受损组织中浸润的细胞成分主要依赖于疾病的活动情况，但主要与这些细胞所表达的趋化因子受体和组织内产生的趋化因子的种类有关。

表1   主要的趋化因子及其作用靶细胞

分类	趋化因子	靶细胞
C	Lymphotactin	T淋巴细胞
CC	MCP-1	单个核细胞、Tm淋巴细胞、嗜碱性粒细胞、NK细胞、造血祖细胞、树突状细胞？
	MCP-2	单个核细胞、Tm淋巴细胞和纯真T淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、NK细胞
	MCP-3	单个核细胞、Tm淋巴细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、NK细胞、树突状细胞
	MCP-4	单个核细胞、T淋巴细胞、嗜酸性粒细胞
	MCP-5 （仅见小鼠）	单个核细胞、T淋巴细胞、嗜酸性粒细胞
	MIP-1α	单个核细胞、T淋巴细胞、NK细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、造血血祖细胞、树突状细胞
	MCP-1β	单个核细胞、T淋巴细胞、树突状细胞、NK细胞、造血祖细胞
	MCP-1γ （仅见小鼠）	休止及活化T淋巴细胞
	RANTES	单个核细胞、T淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、NK细胞、树突状细胞
	Eotaxin	嗜酸性粒细胞
	TARC	T淋巴细胞
	PARC	休止T淋巴细胞
CXC	IL-8	嗜中性粒细胞、T淋巴细胞、嗜碱性粒细胞
	GRO-α （MGSA）	树突状细胞？
	CRO-β （MIP-2α）	嗜中性粒细胞、（树突状细胞？）
	CRO-γ （MIP-2β）	嗜中性粒细胞、（树突状细胞？）
	PF-4	成纤维细胞、内皮细胞
	NAP-2	嗜中性粒细胞、嗜碱性粒细胞
	MIG	活化的T淋巴细胞、浸润性T淋巴细胞
	IP-10	活化的T淋巴细胞、浸润性T淋巴细胞、内皮细胞？NK细胞？
	SDF-1	休止T淋巴细胞

   注：PARC, pulmonary-and activation-regulated chemokine (肺及活化调节趋化因子)；SDF-1，stromal cell-derived factor-1,(基质细胞来源因子1)；TARC，thymus-and activation-related chemokine,（胸腺及活化相关趋化因子）；GRO-，growth-related oncogene，（生化相关肿瘤基因）；MGSA，melanoma growth-stim-ulatory activity(黑素瘤生长刺激活性)；MIG，monokine induced by γ-interferon (γ干扰素诱导的单核因子)；MCP-，monocyte chemoattractant protein-(单核细胞趋化蛋白)；NAP-2，neutrophil-activating protein(中性粒细胞活化蛋白)

    狼疮性肾炎肾组织浸润的细胞主要是单核巨噬细胞和T淋巴细胞。Yamada M等和Murata H等报道狼疮性肾炎病人肾组织中主要以CD4+T细胞和单核巨噬细胞为主，并且这种CD4+T细胞表达高水平的CCR4。T辅助淋巴细胞活化后，由于产生细胞因子的不同至少可分化为两个亚群，即Th1细胞和Th2细胞。Th1细胞可产生白细胞介素2（IL-2）、γ干扰素（IFN-γ）、肿瘤坏死因子β（TNF-β），并能促进细胞介导的免疫反应，促进自身免疫病的发展；Th2细胞产生IL-4、IL-5、IL-6、IL-10和IL-13等细胞因子，与体液免疫反应有关，尤其是与B细胞的活化和促进抗体产生有关。Th1细胞和Th2细胞可表达不同的趋化因子受体，因而具有对趋经因子不同的反应。Th1细胞主要表达CCR5和CXCR3。而Th2细胞主要表达CCR3、CCR4、CCR8。这种趋化因子受体在Th1细胞和Th2细胞上的不同表达对识别特定的T细胞亚群的迁移是非常重要的。因为炎症区域产生的趋化因子对浸润的细胞的迁移活化是引起的组织病理损伤的基础。狼疮性肾炎病人肾组织中浸润的CD4+T细胞大多数表达CCR4，由此推断的Th2细胞可能在SLE自身抗体介导的自身免疫反应疾病的发展中起着重要作用，即CD4+Th2细胞可能与狼疮性肾炎的发病过程有关。然而也有与此相矛盾的观点，Akahoshi M等认为Th1细胞与狼疮性肾炎的发生有关。另外Segerer S等报道狼疮肾炎病人肾组织中浸润的细胞是表达CCR5受体的Th1细胞。Masutani K等也报道在狼疮性肾炎患者的外周血和肾组织中Th1细胞介导的免疫反应起主导作用。以上结果表明，Th1细胞和Th2细胞介导的免疫反应可能在狼疮性肾炎的组织损伤中起着不同的作用。

表2  趋化因子受体极其配体

    注：BCA1，B cell-activating chemokine-1(B细胞活化趋化因子)；TECK，thymus-expressed chemokine(胸腺表达的趋化因子)。

3.2  趋化因子在组织损伤中的作用  狼疮性肾炎病人肾功能失调主要是由于肾小球损伤引起的，白细胞的浸润是这种炎性病疾的一种表现。在狼疮肾炎病人的肾小球中浸润的细胞主要是巨噬细胞，T淋巴细胞很少，而在组织间隙主要是T淋巴细胞，其次是巨噬细胞。这表明这些细胞在狼疮肾炎的发生和发展中起着重要的作用。

3.3  肾组织中趋化因子的来源及时对白细胞的迁移、趋化作用
    不同的肾实质细胞和浸润于肾组织的细胞都可以产生趋化因子。肾实质细胞如肾小管上皮细胞、肾小球系膜细胞、肾小球上皮细胞在IL-1、TNF-α、IFN-γ等作用下可产生MCP-1、MIP-2、RANTES、IP-10、IL-8等趋化因子。外周血白细胞向肾组织的迁移是在趋化因子作用下，白细胞与血管内皮细胞之间的协调作用的结果。肾组织中在前炎性介质等的作用下，肾实质细胞产生的趋化因子吸引血循环中特异白细胞沿着趋化因子浓度梯度向肾组织迁移，并刺激血管内皮细胞表达黏附因子，使白细胞易与血管内皮黏附，并使血管内皮的通透性增加，促使白细胞外渗于肾组织间隙。

3.4  趋化因子在SLE狼疮性肾炎肾组织损伤中的作用  单核细胞和T淋巴细胞浸润于肾组织介导肾组织损伤。炎症中单核细胞和T淋巴细胞聚集于肾小球及组织间隙，活化的单核巨噬细胞可产生IL-1、TNF-α等细胞因子，这些产物刺激肾实质细胞如肾小管上皮细胞、肾小球系膜细胞、肾小球上皮细胞等产生促进肾组织损伤的活性物质，包括趋化因子、巨噬细胞集落刺激因子、细胞因子等。进一步扩大了肾组织的炎症反应和损伤。受损的肾实质细胞持续释放趋化因子形成一个浓度梯度，吸引特异的白细胞沿着趋化因子浓度梯度向肾组织单向迁移，造成更严重的损伤。表现为肾小球肾炎、肾小管萎缩、组织间隙纤维化。严重的发展为肾功能衰竭。

3.4.1 MCP-I的作用   MCP-1由肾小管上皮细胞、肾小球系膜细胞等产生。对单核巨噬细胞具有强大的趋化和活化作用，对活化的CD4+T细胞也具有相似的作用。并促进SLE病人T细胞的活化。在小鼠（对狼疮易感小鼠MRL/FAS1pr鼠和MZB×MZW鼠）实验性肾小球肾炎、人狼疮肾炎的肾组织中MCP-1增加。MCP-1能介导师肾小管和肾小球的损伤。在前炎性细胞因子IL-1、TNF-α、γ-IFN等和循环性IgG免疫复合物作用下肾小球系膜细胞及肾小管上皮细胞可以产生MCP-1，趋化单核细胞迁移进入肾组织，使肾组织中巨噬细胞增加。单核巨噬细胞经MCP-1作用活化后，分泌溶酶体酶、细胞因子，并产生超氧阴离子等造成肾组织局部损伤。超氧阴离子能促进肾实质细胞MCP-1mRNA表达。在MCP-1和其唯一的受体CCR2基因敲小鼠的狼疮肾炎模型中，MCP-1缺乏小鼠对单核细胞的趋化作用减弱。单核细胞向肾组织的迁移降低，对肾小管具有保护作用，但并不能阻止肾小球的损伤。从侧面说明了MCP-1在狼疮肾炎中作用。应用MCP-1抗体在上述模型中对肾小球和肾小管都具有保护作用。

3.4.2  RANTES的作用   RANTES由肾小管上皮细胞和肾小球系膜细胞产生。几乎与MCP-1一样对单核细胞具有强大的趋化活性，但作用不如MCP-1强。也能作用于T淋巴细胞，并介导这些细胞的活化。RANTES能促进迁移的白细胞与肾小球基质成分的黏附，这样，RANTES促进迁移的白细胞向肾组织聚集并促进自身免疫性肾损伤。在狼疮肾炎易感鼠MRL/FAS1pr中，肾损伤发生之前肾组织中RANTES表达既增加。除作用于单核巨噬细胞外，RANTES还可以促进不同的T细胞亚群在肾组织中浸润，辅助并促进肾组织的损伤。应用RANTES的受体阻断剂能显著抑制淋巴细胞的浸润。

3.4.3  MIP-1的作用   肾组织中活化的巨噬细胞和肾小管上皮细胞均可产生MIP-1，经羟基磷酸灰石层析可将MIP-1分为MIP-1α和MIP-1β。MIP-1α较MIP-1β能更强的趋化和活化单核细胞，但不如MCP-1作用强。MIP-1也作用于T淋巴细胞。MIP-1α主要作用于CD8+T细胞，而MIP-1β主要作用于CD4+T细胞。在细胞介导的免疫反应和体液免疫反应造成的损伤中起着重要的作用。

3.4.4  IP-10的作用  IP-10属CXC趋化因子家族。在IFN-γ的作用下，肾小球系膜细胞可产生IP-10。Narumi S等报道在SLE病人血中IP-10明显增加，并与抗DNA抗体正相关。IP-10与SLE疾病的活动情况有关，可能在SLE的发病中起着重要的作用。IP-10主要作用于Th1类细胞，在Th1类细胞介导的细胞免疫肾损伤中起着重要的作用。

4  结束语

    趋化因子及其受体与包括SLE在内的多种疾病的发生和发展相关。它们能够精确的调节和控制白细胞向炎症组织的迁移。随着对趋化因子及其受体的深入研究可能还会有更多的趋化因子和受体被发现。它们对免疫细胞的作用和在疾病中的病理生理学作用也会被揭示。不久的将来，趋化因子及其受体可能成为疾病治疗的靶点。目前，趋化因子阻断剂、受体拮抗剂和受体抗体作为治疗的分子正在研究中，并取得了令人注目的进展，CCR2受体拮抗剂（spiropiperidines）是特异和强大的MCP-1与CCR2结合的抑制剂。Romano M等发现HMG-CoA还原酶抑制剂能高效的抑制血单核细胞和内皮细胞在前炎性分子作用下MCP-1的合成。针对趋化因子的和受体拮抗剂的深入研究有望对SLE、肿瘤、艾滋病、各种炎症疾病等进行治疗。

摘自《国外医学》2003年第6期