谢蓓，刘之武
       天津市公安医院内科

    瘦素（leptin）的发现使人类对肥胖研究取得了突破性的进展。随着近年来对瘦素探讨的不断深入，人们开始认识到瘦素不仅由脂肪组织分泌，其它组织如乳腺上皮细胞、胎盘、胃黏膜上皮细胞也中可检测到，其受体不仅存在于丘脑、脂肪组织，还广泛存在于全身各个组织。瘦素与机体我系统的病理生理关系正逐步被人们了解。

  1　瘦素及瘦素受体

   瘦素是肥胖基因（ob-gene）的蛋白产物，在脂肪组织中有特异表达。某些组织器官也有瘦素表达，但量很少。人体脂肪简单地分为皮下脂肪和内脏脂肪，前者瘦素的分泌量要明显大于后者，因此瘦素水平主要由皮下脂肪总量来决定。瘦素在血液循环中以游离型和结合型两种形式存在，其游离型具有生物活性，是脂肪组织和中枢神经系统网络联系的外周信号。瘦素的血浆水平可同时受多种因素的调节，如饮食、体温、一些酶类及细胞因子的分泌等。

   瘦素受体已证实6种亚型。其中以ob-Rb为主的长型受体主要存在下丘脑神经元，以ob-Ra为主要的短型受体多分布于脂肪、心肺等外周组织。瘦素受体的分布不同决定瘦素作用的多样性，但其主要作用是调节机体脂肪的稳定。Ob-Rb是主要的功能受体，而ob-Ra受体的生物作用尚不清楚。当外周脂肪增多时，血中瘦素水平升高，通过抑制乙酰辅酶A羧化酶来抑制脂肪的合成。并与下丘脑长型受体结合，通过多种神经内分泌的激素的作用，引起食欲下降，机体消耗增加，体重减轻。同时下丘脑发出神经冲动兴奋交感神经释放去甲肾上腺素，使大量储存的能量转变为热量，从而减少体内脂肪含量。瘦素还作用于外周组织器官，影响机体许多生理系统和代谢通路。

  2    瘦素与内分泌

   瘦素具备激素的许多共同特征：由分泌器官（脂肪组织）分泌入血，并与神经内分泌系统之间组成了一个双向闭合环路。一方面作用于下丘脑、肾上腺、甲状腺、性腺等发挥调节功能，另一方面又受这些神经内分泌器官的反馈调节。瘦素抑制胰岛β细胞分泌胰岛素，并减弱胰岛素的葡萄糖转运、蛋白激酶A的激活和蛋白质的合成等多种作用。而较大剂量、较长时间的胰岛素刺激可促使瘦素分泌，低浓度瘦素则使脂肪组织对胰岛素的敏感性下降。正常情况下脂肪堆积，瘦素分泌增加，从而抑制胰岛素的分泌，减少脂肪的同化作用，降低脂肪的储存。瘦素缺乏应该导致肥胖，但人类肥胖绝大多数并非瘦素缺乏，表现为高瘦素血症，因而被认为存在瘦素抵抗。评价胰岛素抵抗的HOMA-IR指数与瘦素水平显著正相关。瘦素水平愈高，HOMA-IR计算的胰岛素抵抗愈明显；而HOMA-IR愈高，瘦素水平也递增，可能瘦素抵抗亦加重。一方面可能证实了瘦素-肥胖轴、瘦素-胰岛素轴的存在，另一方面也反映了负反馈调节的消弱。这可能是肥胖的2型糖尿病患者发病的重要因素。

   瘦素抑制促肾上腺皮质激素的释放，抑制糖皮质激素的分泌。而糖皮质激素可通过增加下丘脑神经介质的释放，引起瘦素水平增高。瘦素还通过糖皮质激素水平的改变来调节下丘脑-垂体-甲状腺轴系统。糖皮质激素可以降低前促甲状腺激素mRNA水平，进而导致低甲状腺水平。甲状腺素对瘦素分泌的影响尚不清楚，推测甲状腺功能改变会引起脂肪代谢水平的改变，间接影响瘦素水平。甲状腺素可使基础代谢率增加，产热增加，体重下降，抑制瘦素表达。但也有人观察甲亢患者瘦素与瘦素受体水平和正常人无差异。

    瘦素在维持正常生殖功能上可能起到一种特殊作用。过度少食，消耗性疾病，生殖功能失调。过度肥胖及消瘦的妇女常有月经不调现象。动物实验已证实瘦素输入后，可调节体内激素水平，有利于排卵、妊娠和分娩，纠正不育。妇女怀孕期血浆瘦素水平升高，除去体内脂肪因素外，瘦素水平依然很高，分娩后自行恢复。哺乳期妇女瘦素水平降低，间接引起血催乳素升高。生殖系统激素很参与并调节瘦素的生物合成。

  3　瘦素与胃肠、肝

   人和空肠均有瘦素受体，人的胃黏膜上皮细胞检测到瘦素的mRNA和蛋白。瘦素是胃肠与中枢神经系统之间传统、摄食信号的重要物质，对胃肠黏膜有保护作用，可促进黏膜细胞的生长和参与营养物质的吸收。瘦素能促进胃溃疡愈合，在溃疡面的边缘瘦素表达增加，推测瘦素加速溃疡愈合是通过上调肿瘤坏死因子、一氧化氮合成酶等产生而起作用。幽门螺杆菌感染可使瘦素分泌增加，消除幽门螺杆菌后胃组织瘦素表达明显减少，并伴有体重指数的增加和消化道症状的改善，但血清瘦素水平始终无改善，故认为胃来源的瘦素主要作用于胃局部组织，并通过胃组织的迷走神作用于中枢。

    在炎性肠病病例中，血清瘦素水平的升高与一些炎性介质作用有关，而炎性肠病病例相关的厌食和体重下降不是高瘦素血症引起的。瘦素促进细胞增殖、分化，增加细胞的侵袭性，促进新生血管的形成，这些是肿瘤产生、发展的必要条件之一。肥胖、高脂肪饮食等使血瘦素水平升高的因素，均与结肠癌的发病、结肠息肉的发生恶变有关。已知肠道几乎无瘦素分泌，推测肠道的瘦素来源于胃。在病理状态下，肠腔局部瘦素浓度是否增高及起何种作用有待于进一步明确。血高浓度瘦素是否导致胃癌尚未证实。

    国外学者认为瘦素是脂肪肝发生的独立危险因子，其发病机理是高瘦素血症、高胰岛素血症的产生，使外周脂肪分解，血中游离脂肪酸增加，促进脂肪酸在肝内蓄积引起脂肪肝。在临床实验中非酒精性肝病、丙型病毒性肝炎患者，血瘦素水平明显高于对照组。其机制考虑为肿瘤坏死因子等炎性因子作用于脂肪组织，分泌瘦素增多，同时瘦素又增强T淋巴细胞作用及巨噬细胞的吞噬能力。在一些炎性因子作用下，促进肝细胞变性坏死。肝硬化患者在安静时能量消耗也比正常人增加33%，呈现健康人饥饿时的营养状态，故肝硬化患者血中瘦素水平应该是降低的。但是研究发现除小儿晚期肝硬化外，各种肝硬化患者血中瘦素水平均高于对照组。分析可能的原因是在刺激物的作用下产生更多的瘦素。同时肝硬化患者常伴有肾灌住不良，肾小球滤过率降低，肌酐清除率降低，使瘦素代谢下降，血瘦素水平升高。至于因为肝功能减退而肝代谢减少的说法有待于进一步证实。

  4　瘦素与心血管

   瘦素介入了心血管功能的调节和疾病的发生发展。动物实验证实瘦素表达过度可通过交感神经作用使能量消耗，增加产热，平均动脉压升高，心率加快。瘦素还可以引起血管内皮功能紊乱，可使内皮素-1（ET-1）产生增加。ET-1是已知作用最强的内源性血管收缩物质，可促进血管平滑肌细胞分裂、增生。瘦素对血管张力进行双向调节，包括NO、血管介导因子的释放，可舒张血管抵消缩血管作用，维持血压平衡。研究发现高血压患者瘦素水平比健康人高，平均动脉压与瘦素呈显著相关性。正常血压的年轻人血清瘦素水平与血压也呈明显相关性。在动脉粥样硬化病变中，新生血管内皮细胞膜上瘦素受体表达增加，内膜厚度增加，以及动脉斑块内瘦素受体及内皮生长因子增加，这样就促进血管炎性细胞在动脉粥样硬化损伤处聚集，并刺激新血管形成，导致血管壁硬化，管腔狭窄，血管内皮功能失调。以上提示瘦素和这些因子参与动脉硬化损伤的形成。但现今研究显示瘦素水平不能作为独立预测缺血性心脏病发生的危险因素，只是推测瘦素可能通过影响血压、血脂、血管内皮等功能对冠心病的发生发展起一定的作用。

  5　其它

   恶性肿瘤、爱滋病患者瘦素水平升高，不能用脂肪代谢紊乱来解释。瘦素还对骨质疏松起保护作用，刺激正常骨髓细胞和红细胞系的发育，并使造血干细胞的增殖和分化。在某些白血病血细胞中有瘦素受体的表达，其机制有待于进一步研究。阻塞型睡眠呼吸暂停综合征（OSAS）患者在扣除体脂、年龄、性别等因素影响后，瘦素水平仍然显著增高，并且应用持续正压气道治疗后，即使体重无变化，瘦素水平也显著下降。推测瘦素与OSAS可能存在独立的相关性。另外，O′Donnell等人发现瘦素有阻止呼吸抑制作用，而OSAS患者睡眠时主要表现为通气功能下降，此时的瘦素升高可能是机体的一种保护性机制。

   总之，对于瘦素的研究不仅在阐明肥胖的机制及相关疾病的发生上有重要作用，而且在许多方面有广阔的研究前景及实用价值。

摘自：《标记免疫分析与临床》2004年第3期