田亚平

　　伴随着生物医学模式向生物-心理社会医学模式的转变，自20世纪90年代起，国内医学界乃至公众开始重视一个新的生物学领域，并逐渐形成一个新的学科—亚健康。传统医学一般将机体分为疾病状态和健康状态，并未充分关注心理、环境及社会因素对机体的影响。我国的中医理论中早在数千年前就曾提出过“未病学”的概念，即机体在一种潜在的疾病状态或疾病易感状态。《黄帝内经》中曾记载：“圣人不治已病治未病，夫病已成而后药之，乱已成而后治之，譬如渴而穿井，斗而铸兵，不亦晚乎？”说明我国传统医学对亚健康问题早有认识，并强调了疾病科学预防的重要性，其实在日常生活中，我们常常会感觉自己疲乏无力、消化不良、头昏失眠等等感受；心理上有时会出现情绪低落、反应迟钝、恐惧不安或焦躁等情况，此时不尚不足以出现临床上认为的疾病，如果到医院检查，传统方法一般也不会发现异常。但此时机体的基因表达、生理代谢、神经内分泌、氧化和抗氧化平衡及免疫系统已经出现不平衡和紊乱，机体的这种状态被称为“亚健康”状态。
　　近处来国内已有许多学者开始关注亚健康问题，数以百计的论文相继发表，并建立了一些专门的网站介绍相关知识，但基本上停留在科普宣教、心理咨询和健康调查层面，尚缺乏相应的基础研究和科学的实验室评价体系。实际上发达国家对社会因素所致的生物学改变及与疾病的相互关系已有较多相关研究。因际卫生组织早在其2001年的“全球健康报告”（the world health report2001）中指出：精神健康：新的理解，新的希望（mental health：new　understanding，new hope）。该报告通过对全球精神、心理健康状况进行调查分析后，提请公众、社会及政府应该高度重视精神健康这一长期被忽视的问题，同时倡导放弃偏见，积极预防和治疗精神、心理问题的策略。
　　随着生物学科学的不断发展和人类基因组计划广泛开展，许多研究证明，由于各种社会、心理应激（stress）因素所致的亚健康状态可导致机体一系列的生物学改变，检验医学作为临床医学的侦察兵，如果能够利用基础医学科学的发现和现代分析技术，积极的介入这一新的医学领域，将会极在地促进本科学科的发展。
　　一、亚健康时可出现的基因表达异常
　　各种因素的刺激，可使正常组织细胞表达异常，在应激状态时，热休克蛋白（heat shock proteins，HSPs）的表达就是很好的例证，表明机体为了应对不良刺激，可产生相应的保护性反应，具有防止细胞凋亡及提高机体耐受力的功效[1]。纤溶酶原激活物抑制物1（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）是纤溶过程的主要抑制因子，动物实验证明，当限制动物的活动，使动物处于应激状态时，PAI-1表达提高，导致血栓形成[2]。这些研究说明当机体受到各种不良因素刺激时，可不同程度的导致基因表达异常，因此应用各种分子生物学分析手段，可对应激所致的生物学改变进行客观评价。
　　二、亚健康状态时免疫功能可出现改变
　　机体的免疫系统是极易受各种应激因素影响的，所导致的亚健康状态一般表现为易感冒、易发生各种慢性炎症和溃疡等。Bonneau等[3]利用小鼠制动应激模型研究发现，应激后小鼠对单纯疱疹病毒的易感性明显提高，这说明机体在不良刺激时可出现免疫功能低下，而另一项研究则指出，亲情、爱抚及食物等良好的因素可有将近的提高机体的免疫力[4]，此项研究即可解释为什么当我们患病、发烧时，希望得到亲人的关怀，而家人的悉心照顾可有效促进疾病的痊愈；同时也提示过多的摄入食物，人仅会出现肥胖，还增加了患自身免疫性疾病的几率。因此，Minowada等[5]的研究指出，应用应激蛋白提高机体的免疫力可能是疫苗治疗后的又一种新的提高免疫力的方法，目前已有多种评价免疫功能的方法，特别是流式细胞仪和生物芯片技术的广泛应用，使T、B细胞功能分析和多种细胞因子的测定更方便快捷，使亚健康状态时机体免疫功能改变的科学评估成为可能。
　　三、亚健康与神经内分泌功能的改变
　　各种不良因素刺激导致的机体亚健康状态，必然会引起下丘脑-垂体-肾上腺轴（hypothalamic-pituitary-adrenal axis）的功能改变。Blake等[6]用动物试验证明，制动应激反应可导致肾上腺皮质激素依赖性合成HSP70，作为机体的生理反应可在一度程度上保护机体免受损伤，且此诱导反应随着年龄的增加面降低，另一项研究指出，抑郁症可使神经细胞的生长发育受到影响，表现为神经细胞树突减少，影响学测定显示大脑重型体积缩小，当应用抗抑郁药物后可纠正上述变化[7]。因此亚健康状态时机体神经内分泌的改变可以通过影像学和激素测定进行评估。
　　四、应激因素对心血管系统的影响
　　一般认为，吸烟、高血脂、高血压等是心血管疾病和主要诱因，近年来以精神、心理因素的影响逐渐关注，相关研究证明，利用正电子发射断层扫描（positron emission tomography，PET）方法可有效的显示大脑对精神刺激的反应，比较健康人群和心血管疾病患者发现，精神刺激可诱发短暂的左心室功能障碍（left ventricular dysfunction，LVD），提示可以此评估疾病的危险程度[9]。提示应激因素所致的精神、心理改变，对疾病的转归也有重要影响，应该引起高度重视。
　　五、亚健康与肿瘤的发生发展
　　由于环境、精神等不良刺激导致的机体亚健康状态可逐渐演变为各种恶性肿瘤已不争的事实，关键是如何发现并预防这些潜在的危险，以达到肿瘤细胞逆转的目的。活性氧（reactive oxygen species，ROS）是最常见的致基因突变因素，可通过碱基氧化修饰调节基因的表达。抑癌基因p53可通过选择性识别氧化损伤DNA而修复基因的氧化损伤[10]。Benhar等[11]的研究指出，应激因素可激活Jun氨基端酶通路（c-Jun N-terminal kinase，JNK）和促细胞分裂蛋白激酶通路（p38 mitogen-activated protein kinase pathways），提高肿瘤细胞对抗癌药物的敏感性。而抑癌基因p53发生突变后，其表达的长突变型p53蛋白也可通过结合作用使转录调控蛋白Daxx丧失凋亡抑制作用，进而促进癌变[12]。这些研究结果说明，应激即可促进恶性肿瘤的发生、发展，又可辅助癌症治疗，通过科学的分析应激损伤及相应的生物学改变，可有效防止应激所致不利因素，并有效利用应激因素防治疾病。
　　总之，人体在生存过程中，受社会，心理及环境的影响，不可避免的地出现不同积蓄的应激状态，如精神紧张、疲劳过度、心理压力及环境污染等，这些因素虽然不足以马上导致疾病，但不同程度的改变了机体的正常代谢过程，使机体牌健康和疾病的过滤阶段，即“亚健康”状态。如果检验医学积极介入这一新兴领域的研究，利用现代生物科学最新发现和各种生物检测技术对机体的“亚健康”状态进行科学评估，对不正常的代谢过程进行适当干预，使其恢复正常，即可使人类免受疾病的威胁。

摘自：《中华检验医学杂志》2004年12月第27卷第12期