人有能力获得一种对疟疾有效的免疫，最早的系统证据来自流行病学研究，在流行区的居民，当年龄增长时疟疾的临床表现和原虫血症水平下降。 人们在疟疾诱导后发生有效的免疫。免疫为种特异性，对异种疟原虫的攻击基本上无保护作用。就所有感染人的疟原虫。当用同源疟原虫株攻击时，保护作用最大，对同种的异源虫株保护也是明显的。期特异性似乎也是一种特征，因为不论是子孢子还是血液期原虫引起的感染，产生的免疫力仅对血液期无性体原虫起保护。为巩固有效免疫有必要用同种疟原虫反复感染。获得对恶性疟感染的保护比间日疟或三日疟感染时要慢些。免疫力一旦发生，能持续相当长时间。 （1）疟原虫抗原：疟原虫抗原来源于表面或内部，包括未渗入裂殖子的疟原虫残留胞浆、含色素的膜结合颗粒、死亡或变形的裂殖子、疟原虫空泡内容物及其膜、裂殖子分泌物及疟原虫侵入红细胞时被修饰或脱落的表被物质。一些抗原对种内和甚至种间各期疟原虫似乎是共同的，而另外一些抗原则具有种、期特异性。这些具有种、期特异性的抗原在产生保护性抗体方面可能有重要作用。来自宿主细胞的抗原，可能不仅来源于疟原虫自身发育破坏的肝细胞和红细胞，也来源于局部缺血或辅助免疫机理的激活（如补体系统）所破坏的许多其它组织细胞。但直到最近，在人疟确定和描述抗原的所有研究资料，仅与恶性疟原虫有关。（2）体液免疫：体液免疫在疟疾保护性免疫中有十分重要的作用。当原虫血症出现后，血清中lgG、IgM和IgA的水平明显增高，尤以前两者更甚。分析对比在高疫区生活的冈比亚成人与在伦敦生活的白种人血清中Ig的含量，前者为后者的7倍，说明人体反复受疟疾感染后，免疫球蛋白的合成率大为提高。但这些Ig中具有对疟原虫特异性的抗体只是一小部分。通过单克隆抗体及免疫血清对体外培养的疟原虫生长的抑制以及在机体内作被动转移免疫力的实验，都可以证明体液免疫对疟原虫的重要作用。对疟原虫的免疫具有种的特异性，甚至还有株的特异性；而且人体对疟原虫某一发育期产生了保护性免疫力而对疟原虫的另一发育期仍易感，即免疫力具期特异性。