氟喹诺酮类细菌耐药趋势与左氧氟沙星治疗方案

    编者按 由国际感染性疾病学会主办的第12届感染性疾病国际会议(ICID)于6月15-18日在葡萄牙首都里斯本召开,来自全球100多个国家和地区的世界知名专家共聚一堂,共同讨论感染性疾病问题的诊断技术进展、治疗中出现的问题及其解决方案、感染控制问题以及越来越多的抗微生物药物耐药问题等。这次学术会议再一次为感染领域专家分享经验和获取新知识提供了重要的机会。我国多位知名专家参加了这次学术活动。本报特整理刊出经中国人民解放军总医院呼吸科刘又宁教授审核的有关报道,供读者参考。

    

    在2006年6月15-18日的第12届感染性疾病国际会议(ICID)上,有20多篇论文交流了有关左氧氟沙星药物敏感性和用药策略的问题,现对报告的相关内容综述如下。

    肺炎链球菌耐药机制

    肺炎链球菌感染经验性治疗使用的抗生素有很高耐药率,并且还在不断上升,耐多药肺炎链球菌(MDRSP)的检出率也不断升高。19A型MDRSP在全球的迅速传播特别令大家感到担忧。这种趋势表明迫切需要不断开发新的抗肺炎链球菌药物来对抗MDRSP感染。

    英国学者Farrell的报告指出,最近一些国家已批准了一批新药来治疗耐药肺炎链球菌的感染,如酮大环内酯类抗生素泰利霉素、恶唑烷酮类抗生素利奈唑烷都显示有非常好的体外活性。此外,稍早些开发出的左氧氟沙星等新喹诺酮,对肺炎链球菌引起的社区获得性呼吸道感染,包括对大环内酯类、青霉素耐药或多重耐药的菌株,仍表现出很好的临床疗效和细菌学疗效。对于有外排和(或)甲基化酶或核糖体突变的耐大环内酯肺炎链球菌临床分离株,这些药都有很高的活性。肺炎链球菌对泰利霉素与利奈唑烷的耐药极罕见,对新喹诺酮的耐药率增长缓慢。个别地区比较高的耐药率,可能与耐药克隆的传播有关。

    加拿大学者Low指出,药效学/药动学(PD/PK)情况不太理想的抗菌治疗可以清除掉很敏感的病原菌,但不能清除敏感性较低的细菌,从而选择出耐药克隆株。对于肺炎链球菌,环丙沙星的耐药性以逐步升级的方式发生。主要因拓朴异构酶基因PartC的突变导致低水平耐药,而高水平的耐药则常发生于还另外有DNA回旋酶GyrA的突变时。AUC24/MIC比值大于30时可以确保氟喹诺酮类(FQ)对肺炎链球菌所致感染有较好的临床转归和微生物学转归,而AUC/MIC比值大于100更可以防止耐药亚群的选择产生。正确运用抗微生物药物的PD/PK参数,不仅可以减少或延缓耐药性的出现,而且还可以减少或防止耐药菌株的定殖和/或感染。

    日本左氧氟沙星10年监测结果

    日本从1994年开始在全国开展抗微生物药物耐药性纵向监测研究。结果显示,各种常见致病菌对左氧氟沙星仍很敏感。

    日本东京Toho大学医学院的Ishii报告,在2004年,77家医院连续收集了1105株大肠埃希杆菌、1010株肺炎克雷伯杆菌、677株奇异变形杆菌和1884株铜绿假单胞菌(来自尿道者835株,来自呼吸道者1049株),测定了超广谱β内酰胺酶(ESBL)和金属β-内酰胺酶(MBL)的发生率,并检测了ESBL和MBL的类型。埃希大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌或奇异变形杆菌中产ESBL菌的检出率分别是3.3%、2.1%和10.6%;在上述细菌中最常见的ESBL亚型分别是CTX-M-9、CTX-M-1或CTX-M-2。奇异变形杆菌的所有ESBL都为CTX-M-2。来自尿道和呼吸道的铜绿假单胞菌的产MBL菌检出率分别为7.2%和1.0%,总检出率为3.7%,其中94%为IMP-1亚型。

    另一位日本学者Ono报告了日本2004年肺炎链球菌、埃希大肠杆菌和流感嗜血杆菌分离株对大环内酯类或FQ耐药的特点。1994-2002年期间肺炎链球菌对大环内酯类的耐药率一直保持在高水平。2004年对克拉霉素和阿奇霉素的耐药率仍高达66.3%和66.4%。在肺炎链球菌中,耐药性主要由mefA和ermB介导。仅有mefA基因的细菌的检出率为47.8%,只有ermB基因的细菌的检出率为31.8%,同时有两种基因的细菌的检出率为5%。从1994年到2004年,肺炎链球菌和流感嗜血杆菌对FQ的耐药率没有增加。该监测研究还通过直接序列分析法测定了对左氧氟沙星敏感性下降菌株的喹诺酮耐药决定区(QRDR)的DNA序列。这些菌株耐药与GyrB、PartC和PartE等的QRDR氨基酸替换有关。

    来自同一大学的日本学者Yamaguchi报告了2004年在77家医院收集到的19种18639株细菌对FQ的耐药性。呼吸道致病菌如肺炎链球菌、化脓性链球菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌对FQ的敏感率都非常高。而肺炎链球菌对青霉素、化脓性链球菌对大环内酯类的耐药率正在不断上升。大多数肠杆菌属细菌仍然对FQ敏感。在甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)中,FQ耐药率大约为90%,但甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)中,FQ耐药率只有5%。凝血酶阴性MRSA的FQ耐药率高于凝血酶阴性MSSA。在铜绿假单胞菌中,源自尿路感染(UTI)者25%~35%和源自呼吸道感染(RTI)者10%~20%对FQ耐药。10年监测期间,源自UTI者的耐药率下降,而源自RTI者的耐药率保持稳定;耐多药铜绿假单胞菌(耐碳青霉烯类、氨基糖苷类和FQ)的检出率一直稳定在大约5%。不动杆菌属对FQ高度敏感。奈瑟淋球菌中大约80%对FQ耐药。

    左氧氟沙星仍是治疗呼吸道感染最有效药物之一

    虽然一些国家报告奈瑟淋球菌对FQ的敏感性下降,但地区差异很大。委内瑞拉学者Rodriguez报告了1996年至2003年期间从尿道炎病人中分离出的120株奈瑟淋球菌的敏感性。耐药率分别为:左氧氟沙星0%、环丙沙星50%、青霉素27.3%和四环素87.5%、头孢呋辛12.5%和头孢西丁11.1%。所有菌株对头孢曲松和头孢噻肟都敏感。因此,左氧氟沙星在某些地区仍然是淋球菌感染的有效治疗药物。

    奥地利利兹Elisabethinen医院的Metz报告了2005年奥地利呼吸道标本的肺炎链球菌分离株的耐药性。结果显示,在从2005年1月至2005年3月连续收集到的391株肺炎链球菌中,左氧氟沙星的耐药率只有0.3%,而克拉霉素耐药率高达16.4%,青霉素的中敏率达12.5%(表1)。从1999年到2005年,肺炎链球菌对克拉霉素的耐药率从2.9%上升到16.4%,对青霉素的耐药率从5.1%上升到13.8%(耐药+中敏),增加程度均有显著性(P<0.01),但对新FQ的活性仍然非常高。

    俄罗斯学者Kozlov也报告了在1999年至2005年期间在俄罗斯25个城市的临床肺炎链球菌对大环内酯类和FQ的敏感性。结果显示,1704株细菌对红霉素、阿奇霉素、克拉霉素、麦迪霉素和螺旋霉素的耐药率有不同程度升高,但对泰利霉素、左氧氟沙星的耐药率一直都为零。

    综上所述,当前由常见致病菌如肺炎链球菌、化脓性链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌等引起的呼吸道感染都可使用左氧氟沙星治疗。

    左氧氟沙星大剂量短疗程治疗

    新型抗微生素药物的开发速度永远赶不上多种耐药致病菌产生和增殖的速度。因此,利用药代动力学原理优化现有药物的给药方案,以延缓细菌的耐药,是一种有潜力的解决方法。左氧氟沙星是一种浓度依赖性杀菌性FQ,已经有研究者采用了这样的治疗方法,也就是大剂量治疗各种感染性疾病的策略。其目的是缩短疗程,并因此快速和彻底地清除致病菌,并推迟FQ耐药的发生。

    最初左氧氟沙星的用药多为500 mg每天1次口服或静脉滴注。后来在认为需要大剂量治疗的严重感染中,如院内获得性肺炎[经常为最低抑菌浓度(MIC)高的病原菌所致者]和有并发症的皮肤或皮下感染(药物的血管分布受损),对左氧氟沙星的大剂量给药方式进行了研究。临床试验证实了大剂量给药与500 mg每天1次给药相比的安全性。社区获得性感染的研究也明确了750 mg每天1次这种大剂量给药方式可以较快缓解病情。

    美国学者Kahn总结了使用左氧氟沙星750 mg每天1次给药的所有临床试验和临床前研究。结果显示,750 mg每天1次给药可以使主要临床表现更快地减轻,研究中进行的短疗程疗法至少与传统的长疗程疗法一样好。使用大剂量左氧氟沙星治疗可以减少总用药剂量,从而有可能推迟FQ耐药的发生,并且不会有损其确切的良好安全性。

    左氧氟沙星联合其他抗结核药治疗结核性脑膜炎一例报告

    由多重耐药结核杆菌引起的脑膜炎是一种非常难治的疾病。左氧氟沙星有良好的抗结核杆菌活性,但鞘内注射左氧氟沙星治疗结核性脑膜炎的报道极为少见。西班牙学者Viladrich在这次会议上与参会者共同分享了这种治疗方法的难得经验。1例55岁既往健康的男性以亚急性脑膜炎症状持续3周而入院。脑脊液检查符合结核性脑膜炎。给予地塞米松、异烟肼、利福平和吡嗪酰胺治疗。脑脊液培养出对多药敏感的结核杆菌,最初治疗后病情改善。但后来病人出现对利福平和吡嗪酰胺不耐受,不得不多次进行治疗调整。15个月后病情复发,脑脊液培养出对异烟肼高度耐药的结核杆菌。此时,在病人的侧脑室放置了一个Ommaya注射器,开始实施下述脑室内注射治疗:左氧氟沙星每次2 mg,每周2次;阿米卡星每次10 mg,每周2次;利福平每次5 mg,每周2次。另外还给予口服左氧氟沙星每天500 mg和丙硫异烟胺每天1 g维持治疗1年。1个月后因出现全身过敏反应而停用利福平,阿米卡星维持9个月(每次5 mg,每周3次,然后2次),脑室内注射左氧氟沙星维持12个月(每次3 mg,每周3次,然后2次)。至报告时,病人已治愈3年,一直无症状。