北京大学第一医院    霍勇

当前,对药物洗脱支架(DES)安全性和疗效进行客观、准确的评价是每一位心脏科医师都不容回避的问题。2006年8月19日,在北京国际心血管病论坛Cordis的卫星会上,美国斯坦福大学Alan Yeung教授以详实的资料和数据向听众阐述了西罗莫司(雷帕霉素)洗脱支架(Cypher)的长期、一致的安全性问题;北京大学第一医院霍勇教授则从循证医学的角度详细探讨了如何客观评价众多DES的临床研究结果;此外,北京安贞医院陈韵岱教授结合最新的临床研究,介绍了Cypher支架在急性心梗(AMI)患者中的安全性和疗效。

    

   Cypher支架内血栓:事实与疑点

     美国斯坦福大学Alan Yeung教授首先在Cordis卫星会上阐述了DES的安全性问题。

     事实

     1.尽管接受Cypher支架治疗患者的情况和病变越来越复杂,但Cypher支架的血栓发生率仍然与裸金属支架(BMS)相当

     通过对Cypher支架上市前后患者及病变资料的比较发现,在Cypher支架上市后,应用Cypher支架的分叉病变、多支病变患者显著增加;支架置入数量由平均1.5枚增加到1.9枚;置入支架总长度由29 mm增加到39 mm。众所周知,分叉病变、多支病变、置入支架数量及总长度是支架内血栓形成的危险因素。即便如此,Cypher支架的血栓发生率与BMS并没有区别。这一结论得到一些研究包括RAVEL、SIRIUS 4年数据、E-SIRIUS、C-SIRIUS 3年数据的支持。

     2.新一代的DES试图强调其安全性,但目前其安全性数据极少

     由于安全性指标[如主要不良心脏事件(MACE)、支架内血栓发生率]与患者病情及病变复杂程度相关,所以在比较不同支架的安全性时,需先审视所比较的研究是否在患者的病情及病变复杂程度方面相匹配。就研究“匹配性”或相似性而言,RAVEL、EndeavorⅠ和TAXUSⅡ研究是相似的。RAVEL研究3年随访结果显示,Cypher支架组血栓总发生率为0,TAXUSⅡ研究中总支架内血栓发生率为2.2%,EndeavorⅠ研究目前暂无3年随访结果。

     如果比较另外3项患者病情及病变复杂程度相似的研究SIRIUS、EndeavorⅡ和TAXUSⅢ时,可以发现,Cypher支架组30天~2年的支架内血栓发生率为0.4%,紫杉醇洗脱支架组为0.8%,Endeavor支架目前尚无30天~2年的数据。必须指出的是,在这3项研究中,SIRIUS研究入选患者的病情相对复杂,与EndeavorⅡ研究相比,SIRIUS研究中的糖尿病、不稳定型心绞痛病例数、病变长度、重叠支架数均较高。EndeavorⅢ研究比较了Cypher支架和Endeavor支架的安全性,其9个月的结果显示,两者在急性、亚急性及9个月的晚期血栓发生率上都没有显著性差异,但目前其长期安全性仍属未知。

     3. Cypher支架拥有强有力、长期、一致的安全数据

     SIRIUS研究4年随访结果显示,Cypher支架组亚急性血栓的发生率为0.2%,与BMS组(0.2%)一致,晚期血栓发生率(第31天~1440天)在Cypher支架组为0.8%, BMS组为0.6%,也无显著性差异。e-Cypher研究随访结果显示,Cypher支架组1年内血栓发生率仅为0.87%,与BMS组接近。

     疑点

     1. BASKET- LATE研究表明DES有较高的晚期血栓风险?

     Yeung医生首先就BASKET-LATE研究本身的局限性进行了分析:①该研究没有将Cypher支架和紫杉醇支架的数据分开;②该研究总样本量仅有743例,不足以分析和评估小概率的血栓事件;③更重要的缺陷是,该研究仅仅观察了前6个月内没有发生MACE的患者。有如此多的研究设计方面的不足,BASKET-LATE对于DES和BMS在晚期血栓方面的结论着实应受到质疑。

     2.较低的晚期管腔丢失会增加血栓发生率吗?

     在REALITY研究中,Cypher支架组的晚期管腔丢失在支架近端、支架内和支架远端分别为0.03 mm、0.09 mm和-0.07 mm,显著低于紫杉醇洗脱支架组(0.14 mm、0.31 mm和-0.01 mm),两组患者急性和亚急性血栓的发生率存在显著差异(Cypher组:0.4%,紫杉醇洗脱支架组:1.8%,P=0.0196)。较高的晚期管腔丢失(紫杉醇洗脱支架)没有降低支架内血栓发生率。同样在EndeavorⅢ研究中,节段内和支架内晚期管腔丢失在两种支架也存在显著差异(Cypher组为0.13 mm和0.15mm,Endeavor组为0.34 mm和0.6 mm,P<0.001),但两个支架组在9个月内均无支架内血栓发生。该研究结果再次说明,晚期管腔丢失的高低似乎与支架内血栓的发生无相关性。

     3.影响血栓发生的唯一因素是不可生物降解的聚合物?

     Yeung医生列举了目前公认的可能导致支架内血栓的一些危险因素,如支架本身因素、手术的因素以及患者和病变因素,他指出,聚合物只是众多危险因素之一,这些危险因素在支架内血栓形成的过程中相互作用(图)。

     从循证医学角度看DES的临床试验结果

     北京大学第一医院霍勇教授从循证医学的角度对众多DES临床研究进行了解读。根据这些研究的主要研究终点,可以分为安全性终点,如MACE、血栓发生率及死亡率;有效性终点,如造影再狭窄率、晚期管腔丢失、靶病变血运重建率(TLR)、靶血管血运重建率(TVR)、靶血管失败(TVF)及MACE;安全性兼有效性终点是MACE。

     总的来说,已有的随机、对照临床试验结果显示,DES与BMS相比,在有效性终点如TLR、TVR、TVF方面具有明显的优势。例如SIRIUS研究,该研究采用的主要终点为临床终点,其他参数也均满足Silber评估体系,因此,该研究的Silber评分为10分。另外, TYPHOON研究也仅仅因为非双盲而得到Silber评分9分。

     目前对于DES而言,大家更为关心的问题是,不同的DES之间,有效性和安全性有无差别。用于评价不同DES的有效性和安全性的研究可以分为直接比较研究和间接比较研究。所谓直接比较研究即头对头(Head to Head)研究,又可分为优效性研究和等效/非劣效性研究,间接比较研究包括随机临床试验的亚组分析和注册临床研究。Cypher支架与紫杉醇洗脱支架头对头比较的4项主要研究为TAXI、SIRTAX、REALITY和ISAR DIABETES。这些研究结果提示,Cypher支架在降低晚期管腔丢失方面优于紫杉醇洗脱支架。另外,对于DES而言,优效性的头对头研究很难得到阳性结果,因此,目前很多研究采用等效或非劣效性研究。比较Cypher支架与Endeavor支架对于节段内晚期管腔丢失影响的EndeavorⅢ研究即是一个非劣效性研究。该研究事先设定一个非劣效性临界值为0.20 mm,而实际观察到的差别为0.21 mm,研究结果没有达到终点。

     除了上述严格设计的随机对照临床研究外,注册临床试验也为指南的制定提供了宝贵的经验和参考价值。注册研究的优点是,患者随访率高,能够反映“真实世界”,在评价安全性方面具有重要的意义。

     总之,临床研究为指南的制定,为规范临床实践提供了宝贵的证据。而医生应该对证据本身具有足够的认识能力,从而选择最好的治疗方法,让患者最大程度地获益。

    

     Cypher支架在急性心肌梗死中的应用

     北京安贞医院陈韵岱教授就Cypher支架在AMI中的应用作了精彩的演讲。

     1. TYPHOON研究

     TYPHOON研究为目前规模最大、入选病例数最多的多中心、随机、单盲研究。该研究结果显示,与BMS相比,Cypher支架组支架内晚期管腔丢失降低84%,支架内再狭窄率降低83%。1年临床随访结果显示,与BMS相比,Cypher支架组TLR降低71%,MACE发生率降低60%。尤其值得关注的是,在该研究中,Cypher支架并没有增加支架内血栓形成的发生率(3.4%对3.6%)、死亡率和再次心梗发生率,这组数据充分证明了Cypher支架在AMI中应用的安全性。

     2. SES-AMI研究

    最近,在EuroPCR 2006会议上公布的SES-AMI研究结果,也同样证实了Cypher支架在这类高危患者中的优异疗效,与BMS相比,Cypher支架使界定再狭窄率降低56%,TVR降低62%, MACE发生率降低59%。

     3. PROSIT研究

     PROSIT研究是首个直接比较Cypher支架和紫杉醇洗脱支架在AMI患者中疗效的前瞻性、随机研究。其结果显示,Cypher支架在降低晚期管腔丢失和节段内再狭窄率方面优于紫杉醇洗脱支架;与紫杉醇洗脱支架组相比,Cypher支架组MACE(6.9%队14.8%,P=0.06)有降低的趋势。该研究首次证明,在急诊介入治疗中,Cypher支架在抑制内膜增生和改善中期预后等方面可能优于紫杉醇洗脱支架,且不增加支架内血栓形成的可能(0对1.7%)。

     这些研究从不同侧面证明了Cypher支架在AMI患者中优异的近、中期疗效和显著的安全性,从而使广大介入医生对AMI患者置入Cypher支架的信心倍增。

摘自《中国医学论坛报》