近两年,耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)肆虐,耐药结核菌猖獗,各种超级细菌向人们发起连续攻击。一些普通抗生素效力不够,而强力的抗生素又容易筛选出耐药性更强的细菌。面对细菌耐药的问题,曾经风光一时的抗生素陷入了进退两难的窘境。2007年4月5日,美国科学家报告,利用药物之间的拮抗(抑制)作用,可以让耐药菌更容易被杀死,使筛选优势更偏向于敏感菌。这个结果可能给耐药问题带来新的解决办法。(Nature 2007,446:668)

    

    耐药菌来势汹汹

    据英国《每日电讯报》报道,英格兰有216家医院(超过50%)中的患者接触和感染MRSA的危险增加。英国健康保护机构(HPA)的数据显示,每年全英格兰有7000例住院患者感染MRSA,5万例65岁以上住院患者感染艰难梭菌(C difficile)。2006年与2005年相比,艰难梭菌的感染率上升了5.5%。2004年,英国因为艰难梭菌致死的患者数目,与死于交通事故者相当。

    英国爱丁堡大学的Starr指出,这些细菌不仅在医院内活动,还在社区内广为传播。英国社区内每年约有1.3万人感染艰难梭菌,其中有3/4的患者在发生感染前的一年未去过医院,可见这些感染者并非在医院内获得该细菌。(BMJ 2007, 334:708)

    

    抗生素进退两难

    耐药问题使抗生素面临进退两难的窘境。一方面,大剂量使用抗生素会筛选出更加耐药的细菌,带来更严重的耐药问题。另一方面,当细菌感染发生时,医师们却不得不使用抗生素来治疗。

    面对耐药菌的不断壮大,经过半个多世纪的广泛应用,抗生素之路真的已经走到头了吗?

    

    巧用拮抗作用带来意外竖素之路真的已经走到头了吗?

    

    巧用拮抗作用带来意外收获

    通常,药物相互作用包括协同、相加以及拮抗作用三种,分别表示,联合用药与单独用药分别应用的相比效果加强、相等以及减弱。有些情况下,药物相互作用之后的效果远远小于各自单独的效果,这样的超级拮抗的情况,被称为抑制。正常情况下,在多药联合的方案中,对其中一种药物耐药的细菌更容易生存。但有学者提出,互相抑制的药物联合应用时,对其中一种药物耐药能够解除该种药物对其他药物的抑制作用,从而导致耐药细菌更容易被杀死,让野生型的敏感菌更容易生存。

    近日,美国哈佛医学院的Chait等研究了协同以及相互抑制的不同药物组合对敏感菌和耐药菌的作用,发现使用多西环素和环丙沙星的组合,可以成功的筛选出对多西环素敏感的大肠杆菌(敏感菌),抑制耐多西环素大肠杆菌(耐药菌)的生长。

    研究人员测试了多西环素(四环素类,广泛用于治疗各种革兰阴性菌和阳性菌感染)联合红霉素(大环内酯类)的协同组合以及多西环素联合环丙沙星(喹诺酮类)的拮抗组合对敏感菌和耐药菌的不同效果。

    结果表明,在协同组合中,耐药菌比敏感菌更具生存优势。 根据药物浓度以及细菌生长分析结果,50 μg/ml红霉素联合0.1 μg/ml多西环素可以成功筛选出耐药菌。多西环素与环丙沙星的拮抗组合却能杀死耐药菌,让敏感菌生存。当多西环素的浓度较低时(低于0.3 μg/ml),敏感菌比耐药菌更具有生存优势。0.1μg/ml多西环素联合7.5 ng/ml环丙沙星可以成功筛选出敏感菌。

    研究人员认为,互相拮抗的药物组合中,其中的一种药物可以给对其耐药的细菌施加选择压力。而协同药物组合虽然可以同时杀死敏感菌和耐药菌,但在超出一定用药范围后,将筛选出耐药菌。虽然医师们在临床上努力避免拮抗或抑制的药物联用,但这样新颖的组合却可能减少耐药菌的出现。

    英国Bath大学细菌进化专家Feil说,该结果为治疗耐药菌感染带来了一些启示。可以先联用互相抑制的药物筛选出敏感菌,再用有效药物清除这些敏感菌。但专家们同时提及,这些结果应用于临床尚需时日。

                                            摘自《中国医学论坛报》